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Projekt
NFAT-Transkriptionsfaktoren kontrollieren Keratinozyten- und Lymphozytenfunktionen in gesunder und entzündlicher Haut
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung von 2020 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437826654
Die Homöostase der Haut setzt ein streng reguliertes angeborenes und adaptives Immunsystem voraus. Dysbalancen auf molekularer immunologischer Ebene können entzündliche Hautkrankheiten begünstigen, die oftmals mit einer lymphozytären Hautinfiltration und einer konsekutiven Alteration der Keratinozytendifferenzierung einhergehen. Eine wichtige Rolle kommt dabei den Transkriptionsfaktoren der NFAT-Familie zu, die insbesondere die Aktivität von T-Lymphozyten kontrollieren. In in vitro Keratinozyten/T-Zell-Ko-Kultur-Modellen haben wir kürzlich unter Verwendung NFATc1- und NFATc2-defizienter T-Zellen zeigen können, dass diese u.a. die keratinozytäre Synthese der Lymphozyten-attrahierenden Chemokine CXCL9 und CXCL10 nahezu vollständig zum Erliegen bringen. Darüber hinaus deuten unsere aktuellen Arbeiten auf eine unerwartete Rolle von NFAT5, einem Mitglied der NFAT-Familie, für die Differenzierung der Keratinozyten und der Integrität der Epidermis hin. NFAT5 reguliert hier u. a. die extrazellulären Enzyme Kallikrein 7 (KLK7) und Matrix-Metalloproteinase 3 (MMP3), die die Differenzierung von Keratinozyten zu Korneozyten fördern.Mit Hilfe von Mausmodellen prototypischer entzündlicher Hauterkrankungen (lichenoide Dermatitis, atopisches Ekzem) wollen wir mittels konditionaler NFATc1- und NFAT5- knockout- Mäuse die Rolle der NFAT-Faktoren hinsichtlich ihrer Bedeutung für das Entzündungsgeschehen wie auch der pathologischen Keratinozytendifferenzierung untersuchen. Wir möchten zum einen die Bedeutung der NFAT-Faktoren für die ersten Aktivierungsschritte von (Auto-) Antigen-spezifischen Lymphozyten in den drainierenden Lymphknoten und für die T-Lymphozyteninvasion in die Haut verstehen, zum anderen deren direkten und indirekten Einfluss auf die Keratinozytendifferenzierung unter „steady-state“ und entzündlichen Bedingungen untersuchen. Das Arbeitsprogramm umfasst den Einsatz molekular- und zellbiologischer sowie immunologischer Methoden, um in genetisch veränderten Mäusen relevante T-Lymphozyten-Subpopulationen zu identifizieren und NFAT-regulierte Genexpressionsprogramme in Lymphozyten und der Epidermis genomweit zu charakterisieren. Die Erkenntnisse sollen parallel durch Analyse läsionaler und nicht-läsionaler humaner Haut sowie zirkulierender Lymphozyten von Patienten mit Lichen planus und atopischem Ekzem sowie Kontrollindividuen überprüft werden.Wir erhoffen uns ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen entzündlicher Hauterkrankungen, um perspektivisch über spezifische NFAT-Targets neue Therapieansätze für häufige entzündliche Hauterkrankungen zu entwickeln.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
