Somatische Regulation der Keimzellapoptose

• Antragsteller: Professor Dr. Björn Schumacher
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437825591

Die Selektion stabiler Genome zur Vererbung ist eine wichtige Voraussetzung für Fertilität und Arterhalt. Die apoptotische Antwort auf DNA Schäden stellt einen wichtigen Checkpoint-Mechanismus zur Eliminierung beschädigter Keimzellen dar. Die Gametogenese der Säuger ist hochkomplex und experimentell schwer zugänglich. Daher untersuchen wir die apoptotische DNA Schadensantwort in der Gametogenese bei Caenorhabditis elegans. Die Mechanismen der DNA Schadensantwort und der Apoptose sind hochkonserviert zwischen Nematoden und Mensch. Wir haben gezeigt, dass die DNA schadensinduzierte Apoptose in meiotischen Pachytenzellen durch einen konservierten p53 Signalweg gesteuert wird. Unsere neuen Ergebnisse zeigen auf, dass somatische Stressantworten für die Apoptose von Keimzellen, die DNA Strangbrüche tragen, notwendig ist. Wir demosntrieren, dass der PMK-1 MAPK Signalweg, der homolog zum humanen p38-mediierten Stresssignalweg ist, spezifisch in intestinalen Zellen fungiert, um nicht-zellautonom die Keimzellapoptose zu regulieren. Wir haben ermittelt, dass intestinale PMK-1/p38 Stresssignale den DNA-schadensinduzierten Keimzelltod erhöhen und die Vererbung von Aneuploidie beeinflussen.Wir überprüfen hier die Hypothese, dass Mechanismen der somatischen Stressüberwachung die Qualitätskontrolle erblicher Genome beeinflussen. In diesem Forschungsprojekt wollen wir (1) untersuchen wir intestinale Stresssignalwege durch meiotische Strangbrüche aktiviert werden, (2) die Mechanismen, durch die sekretierte PMK-1/p38-induzierte Peptide die Keimzellapoptose regulieren, herausarbeiten, (3) zeigen, wie intestinale Stressantworten die Segregierung meiotischer Chromosomen beeinflussen und (4) somatische Stressfaktoren ermitteln, die die Keimzellapoptose beeinflussen. Dieses Forschungsvorhaben zielt darauf ab, neue regulatorische Mechanismen zu aufzudecken, durch die die somatische Stressüberwachung die DNA-schadensinduzierte Keimzellapoptose und somit die Qualitätskontrolle erblicher Genome beeinflusst. Da die DNA Schadensantwort und Stresssignalwege evolutionär hochkonserviert sind, gehen wir davon aus, dass die hier gewonnenen Ergebnisse von großer Bedeutung für das Verständnis grundsätzlicher Mechanismen sein werden, mit denen das Soma die meiotische Qualitätskontrolle beeinflusst. Diese Einblicke könnten so das fundamentale Verständnis von Fertilität und Vererbung verbessern, und neue Perspektiven für somatische Einflüsse auf Infertilität und Aneuploidie beim Menschen eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen