Photoredoxkatalysierte Transformationen für den Einsatz in der medizinischen Chemie – eine neue Strategie zur Difluormethylierung & stabile S–C(sp2)-Linker für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate

• Antragsteller: Dr. Alexander Lipp
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437535512

Ziel dieser Arbeit ist die Entwicklung zweier photoredoxkatalysierter Reaktionen für den Einsatz in der medizinischen Chemie. Es sollen neue Strategien zur Difluormethylierung sowie zur Darstellung stabiler Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) erarbeitet werden. Geminale Difluoride sind omnipräsent in pharmazeutischen Wirkstoffen sowie Agrochemikalien. In den vergangenen Jahren wurden zahlreiche photoredoxkatalysierte Difluormethylierungen entwickelt, welche auf dem Abfangen reduktiv erzeugter Difluormethylradikale durch ungesättigte Verbindungen (z. B. Alkine, Arene, Alkene, Isonitrile) beruhen. Im Rahmen dieser Arbeit soll ein komplementärer Zugang erschlossen werden – das Abfangen oxidativ erzeugter Alkylradikale durch 1,1-Difluorethen. Auf diese Weise könnten eine Difluoralkylierung ausgehend von Carbonsäuren, Aldehyden (über Dihydropyridine), Alkoholen (über Oxalate) oder Alkyltrifluorboraten realisiert und die bisher vorhandenen Limitationen überwunden werden. Da 1,1-Difluorethen jedoch gasförmig ist und zur radikalischen Polymerisation neigt, ist ein geeignetes Surrogat notwendig. Vinylboronate, v. a. das kommerziell verfügbare Vinyl-Bpin, könnten hierfür besonders gut geeignet sein. Dessen Reaktion mit oxidativ erzeugten Alkylradikalen in Gegenwart von Selectfluor mit anschließender silberkatalysierter Deboronierung/Fluorierung soll einen direkten Eintopfzugang zu den difluoralkylierten Produkten ermöglichen. Die Anwendungsbreite der entwickelten Transformation soll abschließend in der Synthese einiger Prostaglandinanaloga aus kommerziellen Corey-Lactonen veranschaulicht werden. Im zweiten Teilprojekt sollen neue Linker für ADCs entwickelt werden. Solche Konjugate bieten die Möglichkeit, einen Wirkstoff selektiv zu bestimmten Zellen zu transportieren und sind daher besonders für Cytotoxine in der Krebstherapie interessant. Zumeist erfolgt die Verknüpfung des Antikörpers mit der Linker/Cytotoxin-Einheit durch Michael-Reaktion einer Cysteinseitenkette mit Maleimid. Die Reversibilität dieser Transformation begrenzt die therapeutische Breite des ADC aufgrund der systemischen Toxizität durch den teilweise bereits im Blutkreislauf freigesetzten Wirkstoff. Im Rahmen dieser Arbeit sollen neue Linkerstrukturen entworfen werden, welche die Knüpfung stabiler S–C(sp2)-Konjugate durch Photoredox- oder duale Nickel/Photoredox-Katalyse ermöglichen. Die Reaktion wird zunächst mit Hilfe von Glutathion als cysteinhaltiger Modellverbindung und Benzylamin bzw. einem Oligopeptid als Cytotoxinplatzhalter optimiert. Anschließend ist die Übertragung auf Trastuzumab, einem kommerziellen Antikörper für die Erkennung von Brustkrebszellen, geplant. Auch hier erfolgt die Optimierung der Reaktion zunächst mit Hilfe eines Oligopeptids als Cytotoxinplatzhalter, bevor im letzten Schritt ein kompletter ADC mit Monomethylauristatin E als Cytotoxin zusammengesetzt wird.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Gary A. Molander, Ph.D.