Aufklaerung synaptischer Veraenderungen im Parkinsonismus mit Hilfe neuer PARK15 Mausmodelle

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Judith Stegmüller
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436918887

Mutationen in PARK15 (FBXO7) sind mit dem Parkinson-Pyramidal-Syndrom, einem juvenilen Parkinsonismus, verknüpft. Während der Knockout von Fbox7 nicht zur Degeneration der Neurone in Mäusen führt, löst die Deletion in glutamatergen Neuronen im Vorderhirn jedoch früh einsetzende motorische Defekte aus, und späte motorische Störungen ausgelöst bei der Deletion von Fbxo7 in TH-positiven Neuronen. Veränderungen in der Konzentration von Dopamin, einem wichtigen Modulator der striatalen Synapse, zusammen mit Veränderungen von Schlüsselproteinen der Synapse im Striatum unterstützen die Annahme, dass die synaptische Integrität und essentielle motorische Schaltkreise signifikant verändert sind und damit die motorischen Defekte auslösen. Da Parkinsonismus in den frühen Stadien als Synaptopathie betrachtet wird, sind diese Beobachtungen besonders bedeutsam. Die Ziele des Forschungsvorhabens lauten wie folgt: 1. Der Verlust von FBXO7 in glutamatergen Neuronen beeinflusst auf negative Weise die Signalübertragung, was einen Anstieg des Dopaminlevels im Striatum zur Folge hat. Der Phänotyp der Mäuse erinnert an pyramidale Symptome der PARK15 Patienten und an Levodopa-induzierte Dyskinesie der Parkinson Patienten. Auf molekularer Ebene haben wir Veränderungen der Endo- und Exocytose sowie der Synapsenelimination im Striatum dieser Mäuse festgestellt. Des Weiteren haben wir einen auffallenden elektrophysiologischen Phänotyp im Hippocampus entdeckt. Aufgrund diesen starken Ergebnissen werden wir detailierte Versuche anschliessen, um die molekularen und elektrophysiologischen Änderungen in den Netzwerken des Vorderhirns zu untersuchen.2. Die Deletion von FBXO7 in dopaminergen Neuronen führt zu einem chronischen Dopamindefizit im Stritatum dern Mäuse, das dem sinkenden Dopaminlevel von Parkinson Patienten gleich kommt. Damit entsteht eine Fehlmodulation der striatalen Synapse. Als Konsequenz wird davon ausgegangen, dass nicht nur die dopamaninerge Synapse sondern auch die glutamaterge Synapse kompromittiert wird. Daher werden wir ist besonderen Fokus auf die quantitative Analyse der Veränderungen der striatalen Synapse dieser Mäuse legen und diese mit elektrophysiologischen Untersuchungen ergänzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen