Regulation der Knochenformation und Knochenmasse durch Wnt-abhängige Signaltransduktion
Final Report Abstract
Die Osteoporose ist eine weit verbreitete Erkrankung mit erniedrigter Knochendichte, wodurch es vermehrt zu Knochenbrüchen kommt, die aufgrund der Erkrankung schlecht verheilen. Osteoporose wird verursacht durch eine vermehrte Aktivität Knochen-abbauender Zellen (Osteoklasten) gegenüber Knochen-bildenden Zellen (Osteoblasten). Während die derzeit verfügbaren Therapien auf einer Hemmung der Osteoklasten beruhen, gibt es nur wenige therapeutische Möglichkeiten, die Knochenbildung durch Osteoblasten gezielt zu fördern. Genau deshalb ist es von zentraler Bedeutung in der Grundlagenforschung Mechanismen herauszufinden, welche die Aktivität der Osteoblasten regulieren. Vor diesem Hintergrund war es wichtig, dass in Patienten mit genetischer bedingter Steigerung der Knochenbildung Mutationen in zwei spezifischen Proteinen gefunden wurden. Da es Hinweise dafür gab, dass beide Proteine (Lrp5 und Sclerostin) die Aktivität bestimmter Moleküle (Wnt-Proteine) beeinflussen, war das Ziel dieses Teilprojekts innerhalb der DFG-Forschergruppe 793 die genaue Untersuchung dieser Prozesse, sowohl am Mausmodell als auch in Zellkultur-Experimenten. Wir konnten zeigen, dass ein spezifischer Rezeptor für Wnt-Proteine (Fzd9) die Knochenbildung positiv reguliert, während ein spezifischer Inhibitor der Wnt-Effekte (Krm2) die Knochenbildung negativ reguliert. Darüber hinaus konnten wir erstmals in Mäusen zeigen, dass Sclerostin und Lrp5 interagieren, was einen entscheidenden Beitrag zum Verständnis der Osteoblasten-Regulation durch Wnt-Proteine lieferte. In Zusammenarbeit mit den anderen Arbeitsgruppen der Forschergruppe konnten wir zudem nachweisen, dass die genannten Proteine auch bei der Heilung von Knochenbrüchen im Mausmodell von Bedeutung sind. Unsere Ergebnisse, die in hochrangigen wissenschaftlichen Zeitschriften publiziert und auch von anderen Gruppen diskutiert wurden, sind nicht nur für das Verständnis der Knochenumbauprozesse entscheidend, sondern auch klinisch und therapeutisch relevant. So ist es denkbar, dass eine Aktivierung von Fzd9 oder eine Hemmung von Krm2 einen positiven Einfluss auf die Knochenbildung bei osteoporotischen Patienten vermitteln könnte. Diese und andere Fragen werden derzeit in einem weiteren DFG-geförderten Projekt untersucht, was auf den Erkenntnissen der Forschergruppe aufbaut.
Publications
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Heilmann A, Schinke T, Bindl R, Wehner T, Rapp A, Haffner-Luntzer M, Nemitz C, Liedert A, Amling M, Ignatius A
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Keller J, Catala-Lehnen P, Huebner AK, Jeschke A, Heckt T, Lueth A, Krause M, Koehne T, Albers J, Schulze J, Schilling S, Haberland M, Denninger H, Neven M, Hermans-Borgmeyer I, Streichert T, Breer S, Barvencik F, Levkau B, Rathkolb B, Wolf E, Calzada-Wack J, Neff F, Gailus-Durner V, Fuchs H, de Angelis MH, Klutmann S, Tsourdi E, Hofbauer LC, Kleuser B, Chun J, Schinke T, Amling M
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