Regulation der Knochenformation und Knochenmasse durch Wnt-abhängige Signaltransduktion
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Osteoporose ist eine weit verbreitete Erkrankung mit erniedrigter Knochendichte, wodurch es vermehrt zu Knochenbrüchen kommt, die aufgrund der Erkrankung schlecht verheilen. Osteoporose wird verursacht durch eine vermehrte Aktivität Knochen-abbauender Zellen (Osteoklasten) gegenüber Knochen-bildenden Zellen (Osteoblasten). Während die derzeit verfügbaren Therapien auf einer Hemmung der Osteoklasten beruhen, gibt es nur wenige therapeutische Möglichkeiten, die Knochenbildung durch Osteoblasten gezielt zu fördern. Genau deshalb ist es von zentraler Bedeutung in der Grundlagenforschung Mechanismen herauszufinden, welche die Aktivität der Osteoblasten regulieren. Vor diesem Hintergrund war es wichtig, dass in Patienten mit genetischer bedingter Steigerung der Knochenbildung Mutationen in zwei spezifischen Proteinen gefunden wurden. Da es Hinweise dafür gab, dass beide Proteine (Lrp5 und Sclerostin) die Aktivität bestimmter Moleküle (Wnt-Proteine) beeinflussen, war das Ziel dieses Teilprojekts innerhalb der DFG-Forschergruppe 793 die genaue Untersuchung dieser Prozesse, sowohl am Mausmodell als auch in Zellkultur-Experimenten. Wir konnten zeigen, dass ein spezifischer Rezeptor für Wnt-Proteine (Fzd9) die Knochenbildung positiv reguliert, während ein spezifischer Inhibitor der Wnt-Effekte (Krm2) die Knochenbildung negativ reguliert. Darüber hinaus konnten wir erstmals in Mäusen zeigen, dass Sclerostin und Lrp5 interagieren, was einen entscheidenden Beitrag zum Verständnis der Osteoblasten-Regulation durch Wnt-Proteine lieferte. In Zusammenarbeit mit den anderen Arbeitsgruppen der Forschergruppe konnten wir zudem nachweisen, dass die genannten Proteine auch bei der Heilung von Knochenbrüchen im Mausmodell von Bedeutung sind. Unsere Ergebnisse, die in hochrangigen wissenschaftlichen Zeitschriften publiziert und auch von anderen Gruppen diskutiert wurden, sind nicht nur für das Verständnis der Knochenumbauprozesse entscheidend, sondern auch klinisch und therapeutisch relevant. So ist es denkbar, dass eine Aktivierung von Fzd9 oder eine Hemmung von Krm2 einen positiven Einfluss auf die Knochenbildung bei osteoporotischen Patienten vermitteln könnte. Diese und andere Fragen werden derzeit in einem weiteren DFG-geförderten Projekt untersucht, was auf den Erkenntnissen der Forschergruppe aufbaut.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Negative regulation of bone formation by the transmembrane Wnt antagonist Kremen- 2. PLoS One (2010) 5, e10309
Schulze J, Seitz S, Saito H, Schneebauer M, Marshall RP, Baranowsky A, Busse B, Schilling AF, Friedrich FW, Albers J, Spiro AS, Zustin J, Streichert T, Ellwanger K, Niehrs C, Amling M, Baron R, Schinke T
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Control of bone formation by the serpentine receptor Frizzled-9. J. Cell Biol. (2011) 192, 1057-1072
Albers J, Schulze J, Beil FT, Gebauer M, Baranowsky A, Keller J, Marshall RP, Wintges K, Friedrich FW, Priemel M, Schilling AF, Rueger JM, Cornils K, Fehse B, Streichert T, Sauter G, Jakob F, Insogna KL, Pober B, Knobeloch KP, Francke U, Amling M, Schinke T
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Canonical Wnt signaling inhibits osteoclastogenesis independent of osteoprotegerin. J. Cell Biol. (2013) 200, 537-549
Albers J, Keller J, Baranowsky A, Beil FT, Catala-Lehnen P, Schulze J, Amling M, Schinke T
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Systemic treatment with the sphingosine-1-phosphate analog FTY720 does not improve fracture healing in mice. J. Orthop. Res. (2013) 31, 1845-1850
Heilmann A, Schinke T, Bindl R, Wehner T, Rapp A, Haffner-Luntzer M, Liedert A, Amling M, Ignatius A
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The Wnt serpentine receptor Frizzled-9 regulates new bone formation in fracture healing. PLoS One (2013) 8, e84232
Heilmann A, Schinke T, Bindl R, Wehner T, Rapp A, Haffner-Luntzer M, Nemitz C, Liedert A, Amling M, Ignatius A
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Calcitonin controls bone formation by inhibiting the release of sphingosine 1-phosphate from osteoclasts. Nat. Commun. (2014) 5, 5215
Keller J, Catala-Lehnen P, Huebner AK, Jeschke A, Heckt T, Lueth A, Krause M, Koehne T, Albers J, Schulze J, Schilling S, Haberland M, Denninger H, Neven M, Hermans-Borgmeyer I, Streichert T, Breer S, Barvencik F, Levkau B, Rathkolb B, Wolf E, Calzada-Wack J, Neff F, Gailus-Durner V, Fuchs H, de Angelis MH, Klutmann S, Tsourdi E, Hofbauer LC, Kleuser B, Chun J, Schinke T, Amling M
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Osteoblast-specific Krm2 overexpression and Lrp5 deficiency have different effects on fracture healing in mice. PLoS One (2014) 9, e103250
Liedert A, Röntgen V, Schinke T, Benisch P, Ebert R, Jakob F, Klein-Hitpass L, Lennerz JK, Amling M, Ignatius A
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Relevance of Wnt signaling for osteoanabolic therapy. Mol Cell Ther. 2014 Jul 14;2:22
Yorgan TA, Schinke T
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The Anti-Osteoanabolic Function of Sclerostin is Blunted in Mice Carrying a High Bone Mass Mutation of Lrp5. J. Bone Miner. Res. (2015) 30(7):1175-83
Yorgan TA, Peters S, Jeschke A, Benisch P, Jakob F, Amling M, Schinke T
