SUMOilierung: Ein neuer Modulator in der Sarkomerorganisation.

• Antragsteller: Arnab Nayak, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Anatomie und Physiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 434371414

Die SUMOylierung (Bindung eines Small Ubiquitin-like Modifier) ist eine für verschiedene physiologische Funktionen wichtige, reversible posttranslationale Proteinmodifikation. Studien an Hefen, Fruchtfliegen und Säugetiersystemen haben den evolutionär erhaltenen SUMO-Signalweg als ein grundlegendes Regelsystem verschiedener zellulärer Prozesse wie Chromatinmodifikation, DNA-Reparatur, Ribosomenbiogenese, Transkription und Zellzyklus etabliert. Störungen im SUMO-Signalweg verursachen embryonale Letalität und belegen damit dessen grundlegende Rolle bei der Entwicklung vielzelliger Lebewesen. Wegen des Einflusses auf grundlegende biologische Prozesse wird der SUMO-Signalweg mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht, wie z. B. akute myeloische Leukämie (AML) und Kardiomyopathien.Der SUMO-Signalweg ist für die Regulation der Genexpression essentiell und moduliert den Zusammenbau von Proteinen. Die kontraktile Einheit der Myofibrillen des Skelett- und Herzmuskels, das Sarkomer, ist ein Beispiel für einen komplex organisierten Proteinaufbau. Das Sarkomer der Skelettmuskelfasern und Herzmuskelzellen besteht aus kontraktilen Proteinen, die in einer definierten Struktur von dicken (Myosin) und dünnen (Aktin) Filamenten organisiert und wesentlich für Kraftgenerierung und Muskelkontraktion sind. Der präzise Zusammenbau und die Aufrechterhaltung von Sarkomeren sind kritisch für die regelgerechte Muskelfunktion. Eine desorganisierte Sarkomerstruktur als Resultat entweder eines veränderten turn-over der sarkomerischen Proteine und/oder des fehlerhaften Zusammenbaus führt zu Störungen der Muskelfunktion und ist typisch sowohl für Myopathien als auch für Kachexie (Muskelschwund). Das weitere Verständnis der Modulation und Erhaltung der Struktur des Sarkomers ist ein notwendiger Schritt in Richtung der Erforschung krankheitsbedingter Störungen der Muskelfunktion. Bisher ist die Bedeutung des SUMO-Signalweges in Hinblick auf die Regulation der Sarkomerfunktion nicht geklärt. Da er für die Genexpression und die Modulation des Proteinzusammenbaus von Bedeutung ist, vermuten wir, dass die SUMOylierung entweder die Transkription von Genen für sarkomerische kontraktile Proteine und/oder den Zusammenbau der Sarkomerstruktur beeinflussen kann. Das primäre Ziel des Antrages ist es, grundlegende Mechanismen des turn-over sarkomerer Proteine sowie der Aufrechterhaltung der sarkomeren Struktur aufzuklären. Um diese Ziele zu erreichen, werden verschiedene Methoden wie CRISPR/Cas9 Geneditierung, quantitative Massenspektrometrie und Genexpressionsanalysen angewandt.Die Ermittlung der Bedeutung der SUMOylierung für die kontraktile Funktion des Muskels wird uns Erkenntnisse bezüglich der Rolle der SUMOylierung bei der Regulation molekularer Mechanismen von Muskelerkrankungen wie der Kachexie ermöglichen. Um die Rolle von SUMO-Signalwegen bei der Kachexie zu untersuchen, soll ein ALS (amyotrophic lateral sclerosis)-induziertes Maus-Kachexiemodell verwendet werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen