Die Rolle der Mitophagie beim Pankreaskarzinom.

• Antragsteller: Dr. Florian Scheufele
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433997649

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) stellt derzeit die vierthäufigste tumorbedingte Todesursache dar. Hierbei zeigt sich die Prävalenz weiter steigend, sodass Prognosen davon ausgehen, dass das PDAC im Jahr 2030 den zweiten Rang an tumorbedingten Todesfällen einnehmen wird. Neben der chirurgischen Therapie des PDAC spielt die Chemotherapie eine zentrale Rolle. Während diese zuletzt vor allem bei irresektablen und palliativen Tumoren zum Einsatz kam, kommt heute auch der neoadjuvanten Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen und primär resektablen Tumoren eine immer größere Bedeutung zu.Gegenüber der herkömmlichen Chemotherapie mit Gemcitabine hat sich vor allem die Kombinationstherapie mit Gemcitabine + nab-Paclitaxel sowie die Therapie nach dem FOLFIRINOX Schema bewährt. Dieses konnte auch in lokal fortgeschrittenen Stadien mit hohen sekundären Resektionsraten sowie einer Verlängerung des Gesamtüberlebens überzeugen. Trotz dieser Erfolge sind auf dem Gebiet der Chemotherapie des PDAC weitere Entwicklungen angesichts hoher Nebenwirkungsprofile etablierter Chemotherapeutika sowie insgesamt niedriger Überlebenschancen notwendig. Ein wichtiges Merkmal von Tumoren ist deren veränderter Stoffwechsel. Hier wurde bereits durch Warburg et al. eine Veränderung des Glukosemetabolismus weg von der oxydativen Phosphorylierung in Mitochondrien hin zur aeroben Glykolyse beobachtet. Auch im PDAC, welches nahezu in allen Fällen mit einer KRAS-Mutation einhergeht, lassen sich Veränderungen im Metabolismus feststellen. Hier kommt es zu einer Reduktion der oxydativen Phosphorylierung und des Zitratzyklus und zu einer Zunahme an Glykolyse sowie Aktivität im Pentosephosphatweg. Dies hat eine reduzierte Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies der Zellen zur Folge, was zu einer erhöhten Zellproliferation sowie einer schnelleren Tumorprogression führt. Für die Anpassung des Metabolismus im KRAS-mutierten PDAC scheint die Mitophagie, also der gezielte Abbau von Mitochondrien durch Mechanismen der Autophagie, eine wichtige Rolle zu spielen. Durch die Reduktion von Mitochondrien in den Karzinomzellen kommt es zu den o.g. metabolischen Veränderungen, was zu einer erhöhten Proliferation und Progression des Tumors führt. Hierbei konnte nun im KRAS-mutierten PDAC ein wichtiger Regulator der Mitophagie, nämlich das Protein Nix identifiziert werden. Dieses ist im PDAC hochreguliert und reduziert über Mitophagie die Zahl der Mitochondrien in der Zelle. Hemmung der Mitophagie durch Ausschalten von Nix führte zu einer erhöhten Zahl an Mitochondrien, einer Reduktion der Tumorproliferation und zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens.Ziel des Projektes ist es die Mechanismen der Mitophagie und deren Auswirkungen im PDAC weiter zu untersuchen. Basierend hierauf soll der Grundstein für neue wirkungsvolle Therapieansätze des PDAC gelegt werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberinnen / Gastgeber: Professorin Dr. Julia Mayerle; Professor David A. Tuveson, Ph.D., bis 7/2020