Der Leber-Niere Crosstalk: neue Mediatoren, Mechanismen und Nieren-protektive Optionen bei hepatischer Fibrose

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Ute Raffetseder
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433486894

Die primäre Schädigung eines zentralen Stoffwechselorgans wie der Leber bedingt häufig auch eine systemische Schädigung sekundär betroffener Organe wie der Niere. Die zugrundeliegenden Pathomechanismen dieses Organ Crosstalks sind bislang völlig unzureichend untersucht. Im Rahmen von Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass das CXC-Chemokin-1 (CXCL1) und das Protein Y-box protein (YB)-1 am Leber/Niere Crosstalk bei hepatischer Fibrose beteiligt sind. Beiden Proteinen kommt eine nicht-redundante Rolle bei der hepatischen, renalen und systemischen Entzündung zu und erste Pilotdaten deuten auf einen reprimierenden Einfluss von YB-1 auf die Cxcl1-Genexpression hin. Die halbmaximale YB-1-Expression in Yb1+/--Mäusen hatte trotz erhöhter CXCL1-Serumwerte einen protektiven Effekt bezüglich des Leberschadens im Modell der Bile-duct ligation (BDL, Ligatur des Gallengangs), wobei die sekundär betroffenen Nieren dieser Tiere signifikant stärker geschädigt waren. Durch Organ-spezifische Modulation des YB-1-Gehalts (Leber/Niere) wollen wir die sich daraus ergebende Hypothese verfolgen, dass YB-1 ein zentraler Faktor des Organ Crosstalk zwischen Leber und Niere bei hepatischer Fibrose ist und seine Funktion in der Niere protektiven Charakter hat. Darüber hinaus sollen weitere Schlüsselproteine der Leber-Nieren-Achse identifiziert werden und die (YB-1-abhängige) Expression der CXC-Chemokine, die ihres Rezeptors CXCR2 und die beteiligten Signalwege detailliert untersucht werden. Durch die Applikation einer chemischen Komponente, die spezifisch YB-1 in den Zellkern transloziert und so anti-fibrotische Eigenschaften des Proteins vermittelt sowie Interventionen in den CXCR2-Signalweg, werden zudem therapeutische Ansätze in der Leberfibrose und im Leber-Nieren Crosstalk geprüft.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen