In vivo Rolle des FLT3-CD45-Signalweges beim Knochenumbau

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Lorenz C. Hofbauer; Professor Dr. Jörg P. Müller; Professorin Dr. Martina Rauner
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433256483

Durch krankheitsspezifische Mausmodelle wurde in der vorangegangenen Projektperiode die Rolle der onkogenen Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK) FLT3-ITD und Protein-Tyrosinphosphatase CD45 bei der Regulation der Osteogenese untersucht. Das Projekt zeigte die bisher nicht bekannte Rolle von FLT3-ITD bei der Regulation des Knochenmetabolismus, die durch Ptprc beeinflusst wird. Diese Resultate liefern weitergehende Einblicke in die normale und pathologische Hämatopoese und Knochenphysiologie. Es liefert das Potential der gezielten Beeinflussung von Knochenerkrankungen, um verbesserte Therapieansätze zu etablieren. Durch die Verfügbarkeit von FLT3 KO-Mäusen, sowie der Etablierung des experimentellen Repertoires zur Analyse der Osteogenese, wurden neben den laufenden projektspezifischen Arbeiten Untersuchungen begonnen, die die Frage adressieren, welche Rolle Wildtyp-FLT3 auf die Knochenbildung hat. Unsere Vorarbeiten zeigen deutlich, dass auch der Wildtyp-Rezeptor die Formierung der hämatopoetischen Nische kontrolliert. Darüber hinaus haben wir die Genexpressionsprofile von FLT3-ITD-positiven im Vergleich zu FLT3-WT AML-Patienten charakterisiert. Hier konnten wir zeigen, dass FLT3-ITD die Expression einer Reihe von bei der Osteogenese beteiligten Komponenten verändert und ihre veränderte Synthese das Überleben von FLT3-ITD-AML-Patienten signifikant beeinflusst. Zudem haben unsere Vorarbeiten gezeigt, dass bei AML-Patienten, die FTL3-ITD produzieren, Knochenanomalien auftreten. Aus diesen Vorarbeiten rekrutieren sich die Ziele der geplanten Projektverlängerung: i) Die detaillierte Charakterisierung des Knochenphänotypes von Mäusen, die inaktiviert für FLT3 sind. Die spezifischen Techniken sind im Labor von Applikant 2 und 3 verfügbar, welche auf Knochenbiologie spezialisiert sind. ii) Vergleich von Primärmaterial aus FLT3-ITD mit FLT3-WT-AML-Patienten hinsichtlich Knochenmikrostruktur, des Knochenumsatzes und der spezifischen Aktivität der am Knochenumbau beteiligten Zelltypen. Das Ziel dieser Projektverlängerung ist die Aufklärung der Mechanismen, wie FLT3-vermittelte-Signalwege die Knochenbildung und ihren Umbau kontrollieren. Durch die molekulare Charakterisierung der dabei beteiligten Knochenzelltypen, ihrer Stammzellbiologie und Repopulationskapazität wird somit die Rolle von FLT3 im Knochenmetabolismus beschrieben. Durch die Charakterisierung von FLT3-ITD-AML-Patientenproben wird analysiert, wie onkogenes FLT3-ITD den Knochenumbau, die Stammzellnische und die Wechselwirkung beider kontrolliert. Die Aufklärung dieses Mechanismus ist kritisch, um die normale und pathologische Knochenphysiologie zu verstehen und liefert das Potential der gezielten Beeinflussung von Knochenerkrankungen um verbesserte Therapieansätze zu etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen