Identifikation von seltenen und hoch-penetranten Keimbahnmutation für das Magenkarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Krawitz; Professor Dr. Johannes Schumacher
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433208222

Wie andere häufige Krebsarten ist das Magenkarzinom multifaktorieller oder monogener Genese. Die bisher einzig bekannte monogene Form ist das Hereditäre Diffuse Magenkarzinom (HDGC), das durch Mutationen im Gen CDH1 (E-Cadherin) verursacht wird und ausschließlich bei Patienten mit einem histopathologisch diffusen Magenkarzinom auftritt. In den letzten Jahren wurden weitere Kandidatengene für monogene Formen des Magenkarzinoms durch Whole-Exome Sequencing (WES) identifiziert. In all diesen Studien wurden jedoch nur CDH1-negative HDGC-Patienten analysiert und/oder das Next Generation Sequencing (NGS) war auf vordefinierte Gruppen von Genen mit bekannter onkologischer Relevanz beschränkt.Die Antragsteller haben die Voraussetzungen für das beantragte Projekt in den letzten Jahren geschaffen und das internationale Forschungsnetzwerk STAR (http://star-project.md/) gegründet. Ziel von STAR ist es, die genetischen und zellbiologischen Ursachen des Magenkarzinoms aufzuklären. Die STAR Biobank enthält Biomaterialien von > 5.100 europäischen Patienten und ist eine optimale Ressource für die Identifizierung des gesamten Spektrums an häufigen und seltenen Genvarianten und -mutationen, die dem Magenkarzinom zugrunde liegen. Die Antragsteller gehen davon aus, dass seltene und noch nicht identifizierte monogene Genmutationen dem Magenkarzinom ursächlich zugrunde liegen. Die Identifizierung dieser Mutationen ist von großer klinischer Bedeutung. Aufgrund ihrer hohen Penetranz betreffen sie das klinische Management sowohl von Patienten als auch gesunden Anlageträgern. Um seltene und hochpenetrante Keimbahnmutationen zu identifizieren, sollen DNA-Proben von 300 Patienten mit Magenkarzinom und extrem frühen Manifestationsalter (< 45 Jahre) einem WES zugeführt werden. Die Auswahl der Patienten basierte auf einer Poweranalyse und der Tatsache, dass ein frühes Manifestationsalter für monogene Krebserkrankungen typisch ist. Bei allen Patienten wurde das Vorliegen von CDH1-Mutationen ausgeschlossen. Die WES soll im West German Genome Center mit modernster NGS-Technologie durchgeführt werden. Die bioinformatische Aufarbeitung der WES-Daten soll mit modernsten Methoden in den Einrichtungen der Antragsteller erfolgen, inkl. moderner Burden Tests, um Gene für die anschließenden Analysen zu priorisieren. Abschließend sollen alle identifizierten Mutationen durch Sanger-Sequenzierung in den Einrichtungen der Antragsteller bestätigt werden. Die erhobenen Daten sollen in Folgeprojekten weiter analysiert werden. Die identifizierten Krankheitsgene sollen im Gesamtkollektiv von STAR untersucht werden, das klinisch detailliert charakterisiert ist. Durch diese Arbeiten wird es möglich sein, den Beitrag der Krankheitsgene am Magenkarzinom detailliert zu erforschen, auch in Abhängigkeit des Manifestationsalters. Darüber hinaus sollen erste funktionelle Untersuchungen mit den Krankheitsgenen durchgeführt werden, um die jeweiligen zellulären Pathomechanismen zu charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen