Entschlüsselung der fehlende Heritabilität der nicht-alkoholischen chronischen Pankreatitis - (DeMissHer-CP-Studie)

• Antragsteller: Dr. Tobias Bernd Ludwig Haack; Professor Dr. Jonas Rosendahl
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433158657

Die chronische Pankreatitis ist eine fortschreitende, in Schüben verlaufende Erkrankung, die typischerweise mit Schmerzattacken oder persistierenden Schmerzen einhergeht. Funktionell kann eine endokrine und/oder exokrine Insuffizienz resultieren. Das Risiko ein Pankreaskarzinom zu entwickeln ist in etwa 13-fach erhöht. Somit stellt die chronische Pankreatitis eine größere Belastung für das Gesundheits- und Sozialwesen dar. Die häufigste Ursache der Erkrankung ist ein Alkoholabusus. Bei Patienten bei denen keine Ursache für die Erkrankung identifiziert werden konnte, wurden in den letzten Jahren zahlreiche genetische Assoziationen beschrieben. Dennoch findet sich auch bei diesen Patienten bei bis zu 50% der Untersuchten keine Erklärung für die Entstehung einer chronischen Pankreatitis, so dass weitere genetische Risikofaktoren vorhanden sein müssen. Um die bisher unbekannten genetischen Assoziationen zu identifizieren, planen wir 300 unserer hervorragend phänotypisierter Patienten mit einem frühen Krankheitsbeginn in denen keine genetische Veränderung mit einer Exom-Sequenzierung gefunden wurde, mittels Gesamt-Genom Sequenzierung zu untersuchen. In dieser Kohorte besteht die beste Chance die noch unbekannten assoziierten genetischen Veränderungen aufzudecken. Unser Ansatz umfasst die Bestätigung der Assoziation in weiteren, unabhängigen europäischen Kohorten von großer Fallzahl. Durch den hypothesenfreien Ansatz ist es möglich vollständig neue Pathomechanismen zu identifizieren. Um die funktionellen Folgen der gefundenen Varianten zu untersuchen, werden wir ein breites Spektrum an Methoden einsetzen. Dieses umfasst die Herstellung rekombinanter Proteine und CRISPR/Cas9 genome editing. Nicht-kodierende Varianten werden mit bioinformatischen Methoden mit Hilfe von verschiedenen Verfahren unter Verwendung epigenomischer Marker regulatorischer Regionen untersucht. Darüberhinaus haben wir die Möglichkeit assoziierte Varianten in primären Organoiden des exokrinen Pankreas ex vivo untersuchen und so vollkommen neue Einsichten in die Pathophysiologie der chronischen Pankreatitis bekommen. Unsere Ergebnisse werden einen großen Einfluss für das Verständnis der Entstehung von Entzündungsprozessen des Pankreas haben und auf lange Sicht neue therapeutische Optionen eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Heiko Witt