Autoantikörper gegen Glycin Rezeptoren und spinale Disinhibition

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Claudia Sommer; Professorin Dr. Carmen Villmann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 415914819

Glycin Rezeptor Autoantikörper sind mit Stiff-Person Syndrom und der lebensbedrohlichen progressiven Encephalomyelitis mit Steifigkeit und Myoklonus (PERM) bei Kindern und Erwachsenen assoziiert. Kürzlich konnten wir die Bindung von Patientenseren an verschiedene Glycin Rezeptor (GlyR)-Untereinheiten zeigen sowie eine verminderte Rezeptorfunktion an transfizierten Zellen nach Bindung der Autoantikörper nachweisen. Im vorliegenden Antrag wollen wir synaptische Remodellierungsprozesse als Folge von Autoantikörperbindung, erhöhter Rezeptorinternalisierung und reduzierter Rezeptorfunktion als Kurz und Langzeitwirkung der GlyR-Autoantikörper untersuchen. Der Fokus liegt dabei auf elektrophysiologischen Untersuchungen zu Veränderungen der Rezeptorfunktion sowie der Nutzung von hochauflösenden mikroskopischen Verfahren, um die synaptische Re-organisation an den inhibitorischen Synapsen zu untersuchen. Besonderes Augenmerk liegt auf der GlyRbeta Untereinheit, die ein weiteres bisher unbekanntes Zielmolekül der Autoantikörper darstellen kann, sowie der Bindung an präsynaptische GlyR, die aus GlyRalpha Untereinheiten bestehen und deren Funktion im Organismus bisher weitgehend noch unbekannt ist. Die Funktion des GlyR und auch die Funktion benachbarter GABAA Rezeptoren soll an zentralen Synapsen nach Applikation von GlyR-Autoantikörpern in Hirnstammschnitten analysiert werden. Nach passivem Transfer der Autoantikörper in Mäuse werden diese phänotypisch untersucht und die spinale glycinerge Hemmung in vivo im Tiermodell untersucht. Zusätzlich wollen wir die GlyR-Autoantikörper-produzierenden B-Zellen aus Serum und Liquor der Patienten isolieren, um diese für die Ausarbeitung verbesserter Therapieansätze zu nutzen. Mit diesen Versuchen möchten wir klären, ob und in welcher Form GlyR Autoantikörper zur synaptischen Fehlfunktion und zur Krankheitsentstehung beitragen. Unser Ziel ist es, mit diesen Ergebnissen zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für Erkrankungen mit Autoantikörpern gegen den GlyR beizutragen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 3004: Pathophysiologie autoimmuner Enzephalitiden – SYNABS