Relevanz Rac1-regulierter Signalmechanismen für therapielimitierende adverse Normalgewebsreaktionen konventioneller Tumortherapeutika und ionisierender Strahlung

• Antragsteller: Professor Dr. Gerhard Fritz
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432471479

Neben ihrer anti-tumorigenen Wirkung haben konventionelle (gentoxische) Tumortherapeutika zahlreiche unerwünschte Wirkungen (UAW) auf Normalgewebe. Diese adversen Effekte sind dosislimitierend und beeinträchtigen die Lebensqualität der Patienten. Pharmakologische Prävention von UAW würde die therapeutische Breite von kombinierten Radiochemotherapien erhöhen und eine effizientere und nebenwirkungsärmere Tumortherapie ermöglichen. Aus Vorarbeiten ist bekannt, dass eine Hemmung Rac/Rho-regulierter Mechanismen, u.a. durch HMG-CoA Reduktase Inhibitoren (Statine) und Rac-spezifische niedermolekulare Inhibitoren, adverse zytotoxische, gentoxische, inflammatorische und/oder fibrotische Effekte konventioneller Zytostatika (z.B. Doxorubicin und Cisplatin) sowie ionisierender Strahlung (IR) auf verschiedene nicht-tumorigene Zelltypen in vitro und ausgewählte Organsysteme in vivo abschwächt. Aufgrund der vielfältigen Agens- und Gewebe-übergreifenden protektiven Statinwirkungen vermuten wir, dass diese Pharmaka verschiedene Zelltypen, welche für die Pathophysiologie Tumortherapie-induzierter Normalgewebsschäden relevant sind, beeinflussen. Kumulative Befunde aus in vitro Studien mit verschiedenen pharmakologischen Inhibitoren sowie Rho-inaktivierenden clostridialen Toxinen deuten darauf hin, dass die Ras-homologe GTPase Rac1 für die Regulation adverser Zytostatika-Effekte von genereller Bedeutung sein könnte. Publizierte genetische Evidenzen für diese Annahme existieren bisher jedoch nicht. Die Überprüfung pharmakologischer Befunde anhand genetischer in vivo Modelle ist zur zweifelsfreien Identifizierung neuer therapeutischer Zielmoleküle und somit als wissenschaftliche Basis für eine künftige klinische Entwicklung neuer normalgewebsprotektiver Substanzen jedoch essentiell. Die Verifizierung von Rac1 als Zielmolekül zur Prävention adverser Normalgewebsreaktionen unter Verwendung eines genetischen in vivo Mausmodells ist daher zentraler Gegenstand des Projektantrags. Unter Verwendung eines dem Antragsteller bereits zur Verfügung stehenden induzierbaren genetischen knock-out Modells (Rac1flox/flox/Mx1-Cre) soll das rac1 Gen durch poly-I:C-Behandlung ubiquitär in verschiedenen Geweben deletiert werden. Anschließend wird durch vergleichende Untersuchungen von wildtypischen und rac1 knock-out Tieren überprüft, inwiefern eine Defizienz von Rac1 die zytotoxischen Effekte von (i) Doxorubicin auf das Herz, (ii) Cisplatin auf die Niere und (iii) fraktionierter Bestrahlung auf die Lunge günstig beeinflusst. Unsere Arbeitshypothese ist, dass Rac1-regulierte Mechanismen in verschiedenen Organsystemen für die nach Zytostatika- und Strahlenbehandlung akut sowie verzögert auftretenden adversen Normalgewebsreaktionen bedeutsam sind. Das zur Förderung vorgeschlagene präklinische Projekt dient der Validierung von Rac1 als therapeutische Zielstruktur zur organübergreifenden Prävention multipler Radiochemotherapie-induzierter Normalgewebsschäden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen