Die Rolle der Phagozytose für die Modulation und dem Abbau der pathologischen Angiogenese.

• Antragstellerin: Dr. Anne Klotzsche-von Ameln
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432300237

Proliferative Retinopathien, wie Frühgeborenenretinopathie (ROP) oder proliferative diabetische Retinopathie, sind der Hauptgrund für Erblindungen. Sie sind durch eine pathologische Neovaskularisierung (Angiogenese) in der Retina charakterisiert, welche zur Bildung von abnormalen neuen Gefäßen, so genannten „Tufts“ führt, welche in den Glaskörper des Auges einwandern und dadurch ernsthaft die Sehkraft beeinträchtigen. Wir beobachteten, dass Endothelzellapoptose kennzeichnend für diese Tufts ist, wodurch möglicherweise der Prozess des Tuft-Abbaus initiiert und es zu einer Gefäßnormalisierung kommt, wie es in der ROP beobachtet wird. Eine wichtige pathophysiologische Komponente der Retinopathie ist das enge Zusammenspiel von Endothelzellen mit Entzündungszellen, was durch spezifische Faktoren der Mikroumgebung, wie z.B. lokale Hypoxie/ Reoxigenierung, reguliert wird. Das Ziel des vorliegenden Antrags ist es zu prüfen, ob die phagozytische Aktivität von Mikrogliazellen an der Beseitigung der Endothelzellapoptose in den pathologischen Gefäßen beteiligt sind und daher die pathologische Angiogenese im Kontext der proliferativen Retinopathie beeinflussen können. Diese Frage möchten wir durch die Verwendung einer mikroglia-spezifischen Deletion von SOCS3 als Instrument beantworten, da wir auf der Basis von Vorversuchen zeigen konnten, dass dieser Faktor die Phagozytose reguliert.Spezifisch soll herausgearbeitet werden, (I) ob eine SOCS3 Deletion in Mikrogliazellen, mit einer veränderten Phagozytosekapazität, in-vivo die physiologische und pathologische retinale Angiogenese (Hypoxie-induziertes Maus Retinopathiemodell), verändert. (II) Weiterhin möchten wir mit Hilfe von Reportermäusen untersuchen, ob in vivo Endothelzellen oder Endothelzellpartikel von Mikrogliazellen aufgenommen werden. Zusätzlich soll die Expressionskinetik von pro- und anti-phagozytischen Molekülen im Maus ROP-Model analysiert werden. (III) Außerdem wird adressiert, ob Hypoxie/ Reoxigenierung und/ oder die Aufnahme von apoptotischen Endothelzellen Stimulatoren für eine Umprogrammierung von Mikrogliazellen zu einem pro-efferozytotischen und Entzündungsauflösenden Phänotyp sind. (IV) Schließlich soll experimentell geprüft werden, ob der Modulation des apoptotischen Zellabbaus (Efferozytose) durch Entzündungszellen eine mögliche therapeutische Bedeutung zur Behandlung, pathologischer Neovaskularisationen zukommt. Trotz des bisherigen therapeutischen Fortschritts, ist das Verständnis der Pathogenese von Retinopathien immer noch unzureichend, was die Entwicklung besserer Therapieverfahren hemmt. Aus diesem Grund glauben wir mit diesem Projektantrag einen hoch innovativen Beitrag zu leisten, da das Projekt neue mechanistische Erkenntnisse bezüglich der Rolle der Phagozytoseaktivität von Mikrogliazellen im Kontext der proliferativen Retinopathie liefern wird. Hieraus könnten möglicherweise neue therapeutische Konzepte zur Verhinderung von Erblindungen abgeleitet werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen