SWI/SNF-Komplexe im urothelialen Harnblasenkarzinom: Analyse der tumorbiologischen Rolle von ARID1A and Identifizierung potentieller ARID1A-Defizienz-basierter therapeutischer Strategien

• Antragsteller: Professor Dr. Bernhard Lüscher, seit 6/2023
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432235170

Das Harnblasenkarzinom (BC) ist die häufigste maligne Erkrankung des Harntrakts. Die Mehrzahl der BCs sind nicht-muskelinvasive, niedrig-gradige, papilläre Karzinome, die häufig rezidivieren und selten muskel-invasiv (MI) werden. Im Gegensatz dazu haben MIBCs eine schlechte Prognose und entwickeln sich aus hoch-gradigen Läsionen, meist aus flach-wachsenden Carcinomata in situ (CIS). Die Therapie des BC basiert auf aggressiven Behandlungen: BC-Patienten mit hohem Risiko ein MIBC zu entwickeln, erhalten eine Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-Therapie nach chirurgischer Entfernung des Tumors, die allerdings in >50% der Fälle aufgrund von Toxizität oder Resistenz abgebrochen wird. Die Zweitlinientherapie, die radikale Zystektomie (RZ), resultiert möglicherweise in einer Übertherapie und ist mit drastischen Änderungen der Lebensführung verbunden. Für MIBC-Patienten wird eine RZ, unterstützt durch eine Cisplatin-haltige Chemotherapie, empfohlen. Problematisch ist, dass 50% dieser Patienten trotz RZ Metastasen entwickeln. Bei bereits metastasiertem BC wird eine Cisplatin-haltige Chemotherapie empfohlen, obwohl für >50% der Urothelkarzinom-Patienten eine Kontraindikation für Cisplatin besteht. Zwar verbessern die kürzlich zugelassenen Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) die Therapieoptionen für das metastasierte BC, allerdings ist die Ansprechrate limitiert und die Responder sind noch unzureichend definiert. Folglich sind molekulare, zielgerichtete Therapien, die nebenwirkungsarm sind und daher eine breitere Anwendbarkeit aufweisen, wünschenswert.Untereinheiten der SWI/SNF-Komplexe, putative Tumor-Suppressoren, die die Expression von Differenzierungs- und Selbsterneuerungs-Programmen sowie DNA-Reparaturprozesse regulieren, sind in 20% humaner Tumorerkrankungen mutiert. ARID1A, das mit Abstand am häufigsten veränderte SWI/SNF-Gen im urothelialen MIBC (~26%), ist überwiegend durch trunkierende Mutationen inaktiviert. Die Urothel-spezifische Funktion von ARID1A ist bislang jedoch unbekannt. Eine SWI/SNF (ARID1A)-Defizienz wurde als prädiktiver Marker für zahlreiche Therapien, einschließlich einer Immuncheckpoint-Inhibition, vorgeschlagen. Allerdings ist ungeklärt, welche dieser in anderen Tumorentitäten identifizierten Konzepte auf das urotheliale BC übertragbar sind. Die Identifizierung effektiver ARID1A-basierter Therapien für das urotheliale BC setzt ein Urothel-spezifisches Verständnis der SWI/SNF-Funktion voraus. Im Rahmen dieses Antrags sollen ARID1A-regulierte Signalwege im Urothel identifiziert werden, mit Fokus auf solche mit bekannter Rolle in der Karzinogenese. Auf Grundlage dieses Verständnisses gilt es neue Therapiekonzepte abzuleiten. Neben transkriptionell regulierten Signalwegen, soll das ARID1A-Interaktom Urothel-spezifisch analysiert werden. Ferner wird das Potential von ARID1A als möglicher Marker für das Ansprechen auf die kürzlich zugelassenen ICIs Urothelkarzinom-spezifisch untersucht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Stefan Garczyk, bis 5/2023