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Projekt
Entschlüsselung der Funktion und Regulation des B Zell-intrinsischen a2,6 Sialylierungsnetzwerks
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Falk Nimmerjahn; Dr. Anja Werner
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 409784463
Das Anhängen von Zuckerseitenketten ist eine wichtige post-translationale Modifikation von Proteinen und spielt eine essentielle Rolle für die Stabilität und Funktion vieler Proteine. Ein Hauptaugenmerk der Arbeiten der ersten Förderperiode lag darauf, den Einfluss von a2,6 vernetzten Sialinsäureresten für die Entwicklung und Funktion von B-Zellen näher zu verstehen. Hierfür etablierten wir zunächst ein in vivo Model in dem eine B Zell-spezifische Deletion des ST6Gal Gens vorlag. Eine Untersuchung dieser Tiere führte zu mehreren interessanten Ergebnissen. So konnten wir im Gegensatz zu neueren Literaturdaten klar zeigen, dass IgG Serumantikörper innerhalb von B-Zellen sialyliert werden und nicht erst nach ihrer Sekretion. Weiterhin konnten wir nachweisen, dass es in Abwesenheit von ST6Gal1 in B Zellen zu einer stark verminderten Zahl später B Zellentwicklungsstadien, wie etwa follikulären B-Zellen, Marginalzonen B Zellen, Keimzentrums B Zellen, Plasmablasten/Plasmazellen, sowie von peritonealen B2 Zellen kam. Des Weiteren stellten wir ein fast komplettes Fehlen der IgG2c Subklasse im Serum der Mäuse fest. Nach Immunisierung von Mäusen sowohl mit T Zell-unabhängigen als auch mit T Zell-abhängigen Antigenen zeigte sich, dass es in beiden Fällen zwar zu einer Induktion Antigen-spezifischer IgG Subklassenantworten kam, diese sich aber qualitativ sehr zu den IgG Antworten von Wildtyp Tieren unterschieden. So waren für beide Immunisierungsstrategien die dominanten IgG Subklassen (IgG1 für T Zell-unabhängige Antworten, IgG2c für T-Zell abhängige Antworten) stark reduziert. Dieses Ergebnis zeigt zum einen, dass kostimulatorische Signale über Toll-like Rezeptoren oder andere Rezeptoren auf B-Zellen den Defekt im IgG Klassenwechsel zumindest partiell retten können. Zum anderen belegen diese Daten aber auch, dass das Fehlen von a2,6 vernetzten Sialinsäureresten in B Zellen deren Aktivierung maßgeblich vermindert. Basierend auf diesen Ergebnissen werden wir uns in der zweiten Förderperiode damit beschäftigen herauszufinden, zu welchen Zeitpunkt die Enzyme, die für die a2,6 vernetzte Sialylierung verantwortlich sind, während der B Zellentwicklung auf B Zellpopulations- sowie Einzelzellebene exprimiert sind . Des Weiteren soll analysiert werden welche Signalleitungsprozesse, die für die Aktivierung von B Zellen verantwortlich sind von a2,6-vernetzten Sialinsäuren abhängen und inwieweit sich die Phänotypen, die wir in Inzuchtmausmodellen identifizieren konnten, auf das menschliche Immunsystem übertragen lassen. Hierfür werden wir humanisierte Mäuse mit einer reduzierten, bzw. fehlenden Expression der ST6Gal1 herstellen und analysieren .
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
