Der Einfluss von Lamininen auf Makrophagen und Stromazellen bei der Umgestaltung des Fettgewebes bei Adipositas.

• Antragstellerin: Professorin Dr. Lydia Sorokin
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Entwicklungsbiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431551011

Adipositas induziert eine Insulinresistenz im Fettgewebe, der Leber und Muskel, und korreliert mit dem Auftreten von Typ2-Diabetes. Adipositas verändert das Fettgewebe durch Hyperplasie und Hypertrophie der Adipocyten, Akkumulation von Makrophagen (MØ) und einer veränderten extrazellulären Matrix. Dieser Entzündungsprozess stört die Homöostase, behindert die Funktion der Adipocyten und führt zu Insulin-Resistenz.Der chinesische Partner hat gezeigt, dass Infiltration von Monocyten und Proliferation von Gewebs- MØ zu einem gehäuften Auftreten von MØ in adipösem Fettgewebe führt. Die Blockade der Monocyten-Extravasation reduziert Adipositas und Insulin-Resistenz. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass Monocyten und Gewebs-MØ unterschiedliche Funktionen haben. Während andere Gruppen unterschiedliche MØ -Populationen im Fettgewebe beschrieben haben, konnten die chinesischen Partner eine enge Verbindung zwischen Adipose-Tissue-MØ (ATM) mit einer bislang unbekannten Population von Stromazellen des Fettgewebes zeigen. Diese CD45negCD31negICAM1+ Stromazellen sind perivaskulär lokalisierte Prä-Adipocyten. Vorläufige Studien zeigen, dass das Ausschalten von ICAM-1 in den gewebsspezifischen Zellen die Hyperplasie des Fettgewebes in Mäusen bei fettreicher Diät befördert. Dies legt den Schluß nahe, dass nicht die ATM allein für die Homöostase des Fettgewebes entscheidend sind, sondern ihre Kommunikation mit den ICAM1+ Stromazellen.Jeder Adipocyt hat eine eigene Basalmembran. Der deutsche Partner hat gezeigt, dass diese hauptsächlich Laminin 411 enthält und von den Stromazellen der Fettanlage produziert wird. Die Elimination von Laminin 411 (Lama4-/-) reduziert das Fettgewebe und stärkt die Widerstandsfähigkeit gegen Adipositas und Insulin-Resistenz bei fettreicher Ernährung. Single Cell RNA-Analysen von Wildtyp-Fettgewebe ergab eine erhöhte Laminin 411-Expression in den CD45negCD31negICAM1+ Prä-Adipocyten. Diese Prä-Adipocyten sind in Lama4-/--Mäusen vermehrt vorhanden - bei weniger ATM. Dies deutet auf eine zentrale Funktion der ICAM1+-Stromazellen bei Adipositas hin und impliziert, dass Laminin 411 diese Zellen entweder direkt reguliert und/oder durch die Änderung der Zahl oder der Aktivität von ATM. Die Beziehungen zwischen Laminin411, dem ICAM1+-Stromazellen des Fettgewebes und den ATM bleiben bislang ungeklärt.Unsere Arbeitshypothese ist, dass die Interaktion zwischen ICAM1+-Stromazellen des Fettgewebes und MØ bei Adipositas eine kritische Rolle spielt und dass beide Zellpopulationen durch Laminin 411 reguliert werden. Wir werden untersuchen:1. die Rolle von ICAM-1 und Laminin 411 und MØ bei der Präadipocyten-Differenzierung. 2. den Beitrag, den Gewebs-MØ vs. infiltrierende MØ auf die Entwicklung von Adipositas haben, und die Rolle von Lamininen bei der Makrophagen-Extravasation und dem MØ -Phänotyp.3. Die biochemische Natur der Interaktion zwischen den ICAM1+-Stromazellen und den MØ -Populationen und der Rolle der Laminine hierbei.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China
• Partnerorganisation: National Natural Science Foundation of China
• Kooperationspartner: Professor Dr. Yufang Shi; Professor Dr. Ying Wang