Perizyten MDM2-β8 Integrin Signalisierung in der Pathogenese der diabetischen Nephropathie und Retinopathie

• Antragstellerin: Dr. Jihong Lin
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431381214

Diabetische Nephropathie (DN) und diabetische Retinopathie (DR) sind wichtige mikrovaskuläre Komplikationen. Perizyten-Schädigung ist das früheste und wichtigste zelluläre Ereignis bei DN und DR. Perizyten sind essentiell für die Regulation von Angiogenese, vaskulärer Struktur und Permeabilität. Peritubuläre Perizyten sind Fibroblasten und ihre Transition zu Myofibroblasten ist ein Schlüsselereignis bei interstieller Fibrose. Bei glomerulären Perizyten (Mesangialzellen) sind Proliferation und Expansion morphologische Charakteristika der DN. Auch DR ist durch Perizytenverlust gekennzeichnet, der zur Vasoregression führen kann. Ein besseres Verständnis des Integrin-Signalwegs der Perizyten-Schädigung ist entscheidend für eine Verbesserung der Therapie von DN und DR.MDM2 ist eine E3-Ubiquitin-Ligase. Neben der klassischen p53-abhängigen Ubiquitinylierung und Degradation übt MDM2 auch p53-unabhängige Funktionen aus. Die Überexpression von MDM2 fördert die Aktivierung von peritubulären Perizyten zu Myofibrolasten und die Kollagenablagerung bei obstruktiver Nephropathie und ist an der Proliferation und Expansion mesangialer Zellen bei DN beteiligt. Hemmung des MDM2-p53-Pathways kann diese Schädigungen nicht verringern. In der Retina reguliert MDM2 die Perizytenzahl bei laserinduzierter Vaskulopathie. Es ist jedoch unklar, ob MDM2 an der Perizyten-Schädigung und DR beteiligt ist.Integrine bestehen aus α- und β-Untereinheiten. Die β-Untereinheit dient als Zytoskelett-Bindungsstelle für die Signaltransduktion, während die α-Untereinheit als Regulator dient. Die β8-Untereinheit ist eine Ausnahme: sie hat keine Zytoskelett-Bindungsstellen, kontrolliert aber spezifisch die TGF-ß1-Aktivität. β8 interagiert ausschließlich mit αv, welche an DR und DN beteiligt ist. Die Rolle der funktionellen β-Untereinheit, vor allem beim Integrin-β8-TGF-β1-Signaling, ist jedoch unklar.In der Retina ist Astrozyten-exprimiertes β8 wichtig für die Gefäßentwicklung. In Glomeruli ist αvβ8 selektiv in mesangialen Zellen lokalisiert und in der sklerotischen mesanglialen Region deutlich reduziert. Integrin β8 wird bei verstärkter Bindung an MDM2 ubiquitiniert und abgebaut, was durch MDM2-Deletion in Fibroblasten und Mesangialzellen verringert werden kann. In der Retina von Cornea-Spendern wurde Integrin-β8-mRNA nachgewiesen, die Funktion ist aber nicht bekannt.Zusammenfassend stellen wir die Hypothese auf, dass Überexpression von MDM2 in Perizyten die Ubiquitinierung und den Abbau von Integrin β8 steigert und letztlich zur TGF-β1-Aktivierung führt, die an der Pathogenese von DN und DR beteiligt ist. Um die Rolle des MDM2-Integrin-β8-TGF-β1-Signalweges bei Diabetes zu untersuchen, verwenden wir Pericyten-spezifische, konditionale MDM2-knockout oder Integrin-β8-transgene-Mäuse. Diese Untersuchungen können die Pathogenese von DN und DR weiter aufklären und Strategien für die Behandlung von diabetischen mikrovaskulären Komplikationen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China
• Partnerorganisation: National Natural Science Foundation of China
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professorin Hua Su; Dr. Yumei Wang; Professor Chun Zhang, Ph.D.
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Hans-Peter Hammes