Neutralisierung von Plasmodium Sporozoiten in der Haut des Wirtes

• Antragsteller: Professor Dr. Friedrich Frischknecht
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431185528

Sporozoiten sind die hoch-motilen Formen von Plasmodien, den Erreger der Malaria, die von Anopheles Stechmücken in die Haut des Wirtes übertragen werden. Die Bewegung der Sporozoiten is essentiell für den Parasit, um in die Blutzirkulation zu gelangen und kann mittels Antikörper gegen das 'Circumsporozoite Protein' (CSP) unterdrückt werden. Das Labor von Rogerio Amino hat erst kürzlich einen neuen Mechanismus entdeckt, über den cytotoxische Antikörper Sporozoiten der menschlichen und der Nagetiermalaria abtöten. Die Cytotoxizität ist von der Gleitbewegung und Sekretion eines Perforin-ähnlichen Proteins durch Sporozoiten abhängig. Gleitbewegung und Sekretion dieses Proteins sind wiederum essentiell für das Wandern der Parasiten in der Haut. In der Tat wurde ein Schutz gegen die Parasiten nur in der Haut und nicht im Blut beobachtet. Das Labor von Friedrich Frischknecht hat eine Reihe neuer Assays entwickelt mit der die Gleitbewegung der Sporozoiten untersucht werden kann, z.B. die Anwendung von optischen Fallen und das Einfügen gezielter Mutationen in Proteine die wichtig für die Gleitbewegung der Parasiten sind. In den letzen Jahren generierte das Frischknecht Labor eine Serie von Parasitenlinien die unterschiedliche Varianten von CSP-Fusionsproteinen mit dem grün fluoreszierenden Protein (GFP) exprimieren. Mit diesem Proposal wollen wir unsere Expertise kombinieren um (i) zu testen ob der in der Haut erzeugte Schutz vor Malaria-Infektionen auf andere Plasmodiumarten übertragen werden kann; (ii) den Schutz durch Antikörper in der Haut mittels CSP-GFP Fusionsproteinen zu visualisieren und mittels biophysikalischer Methoden zu charakterisieren; (iii) Antikörper gegen andere Oberflächenproteine von Sporozoiten zu identifizieren und untersuchen ob diese auch einen Schutz vermitteln und ob dieser jenen von anti-CSP Antikörper vermittelten Schutz potenziert und (iv) ein in vitro 3D System entwickeln um schneller den schützenden Effekt der Antikörper testen zu können und untersuchen zu können ob Antikörper in immunisierten Individuen mit der cytotoxischen Aktivität korrelieren. Die zu erwartenden Resultat sollten (i) helfen zu verstehen wie CSP die Infektivität von Sporozoiten beeinflusst, (ii) zu einem besseren Verständnis führen wie Antikörper einen Parasiten töten können und (iii) informieren wie eine bessere Effizient einer CSP-basierten Impfung erreicht werden kann. Letzteres sollte entweder durch Immunkorrelation oder dem Finden neuer schützender Antigene erreichbar sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Dr. Rogerio Amino