Das Endothelin-System im Primärtumor, dem Tumormilieu und der prämetastatischen Niche - Visualisierung mithilfe Zielstruktur-spezifischer Bildgebung

• Antragsteller: Professor Dr. Michel Eisenblätter; Privatdozent Dr. Carsten Höltke
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431103449

Die Prognose maligner Tumorerkrankungen hängt in hohem Maße vom Metastasierungspotential des Tumors ab, wobei die Ausbildung der Metastasen wiederum wird von Tumor-assoziierten Immunzellen und dem Zusammenspiel von Tumor- und Immunzellen geprägt ist. Die therapeutische Normalisierung des Tumormikromilieus hat über die letzten Jahre wesentlich an Bedeutung gewonnen. Das Endothelin (ET) System ist maßgeblich an der Rekrutierung und Aktivierung von monozytären Zellen beteiligt. Es besteht aus drei Peptidhormonen (ET-1, -2 und -3) und den beiden Rezeptorsubtypen ETAR und ETBR, welche auf unterschiedlichen Zelltypen exprimiert werden und unterschiedlich auf physiologische und pathophysiologische Signale ansprechen.Das Ziel des vorliegenden Antrags ist die Visualisierung des Zusammenspiels des Endothelin-Systems in Tumor und Tumormilieu mit der entstehenden Immunantwort des Organismus.Für die angestrebten Untersuchungen greifen wir auf ein etabliertes murines Brustkrebs-Modell zurück, das in Bezug auf die in Tumormilieu und Metastasen vorhandenen Immunzellen bereits gut charakterisiert ist und in dem die verwendeten Versuchstiere über ein intaktes Immunsystem verfügen. Zur Visualisierung der Expression von ET-A- und -B-Rezeptoren wollen wir zum einen eine Fluoreszenz-Sonde entwickeln, die spezifisch die ET-B Rezeptoren markiert, zum anderen können wir eine, bereits von uns in humanen Brustkrebs-Xenograftmodellen etablierte Fluoreszenzsonde verwenden, die spezifisch ET-A Rezeptoren darzustellen erlaubt. Mittels planarer und tomographischer optischer Fluoreszenz-Bildgebung sowie multispektraler optoakustischer Tomographie (MSOT, eine Kombination aus Ultraschall und lasertomographischer Bildgebung) können so hochaufgelöst Tumore und mögliche Orte von Metastasierung hinsichtlich der Rezeptorverteilung und –dichte untersucht werden. Die korrelierende, zelluläre Zusammensetzung des Tumormikromilieus und des Immunzellinfiltrates in Metastasen können wir mittels Durchflusszytometrie untersuchen. So werden pro- und antiinflammatorische Makrophagen, regulatorische T-Zellen sowie natürliche Killerzellen identifiziert. In ersten therapeutischen Versuchen wollen wir mithilfe der spezifischen Bildgebung untersuchen, ob eine Blockade der einzelnen ET Rezeptoren die jeweilige Expression beeinflusst, kompensatorische Effekte auf den jeweils anderen Rezeptor entstehen und wie sich Tumorwachstum und Metastasierungsverhalten ändern. Mit unserem Ansatz soll die Möglichkeit gegeben werden, in einem etablierten Brustkrebsmodell die Effekte gezielter Manipulation des Endothelin-Systems auf die körpereigene Immunantwort und die zugrundeliegende, maligne Erkrankung darzustellen und im Hinblick auf das therapeutische Potenzial hin zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen