Antikörper-basierte BCMA-gerichtete Theragnostik des Multiplen Myeloms

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozent Dr. Dirk Hose; Professor Dr. Jens Pietzsch; Dr. Anja Seckinger
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429647811

Das Multiple Myelom ist eine für die Mehrzahl der Patienten unheilbare Erkrankung, die durch die Akkumulation klonaler Plasmazellen im Knochenmark gekennzeichnet ist. Mit >80.000 Neudiagnosen pro Jahr weltweit ist das Myelom die zweithäufigste maligne hämatologische Erkrankung.Das mediane Überleben beträgt bei intensiver Therapie, die als Kernelement eine Hochdosischemotherapie und autologe Stammzelltransplantation beinhaltet, 8-9 Jahre. Neue Therapieregime erlauben immer höhere Ansprechraten und tiefere Remissionen; In manchen Patienten sind diese Therapien so effektiv, dass keine residuellen Zellen im Knochenmarkaspirat nachweisbar sind. Mittels der aktuell verfügbaren Techniken, d.h. Durchflusszytometrie der “nächsten Generation” (NGF) oder massiv parallele Sequenzierung (NGS), bedeutet eine Abwesenheit nachweisbarer Myelomzellen am Ort der Knochenmarkuntersuchung jedoch nicht, dass keine residuellen Tumorzellen mehr da sind und auch Patienten ohne detektierbare Myelomzellen erleiden eine Krankheitsprogression bzw. ein Rezidiv. Dies erfordert den Einsatz bildgebender Techniken wie der kombinierten Positronen-Emissions-/Computertomographie oder Ganzkörper-Magnetresonanztomographie. Deren Sensitivität ist jedoch global gesehen wesentlich geringer als die der NGF oder NGS. Hintergrund ist, dass Tracer, die spezifische Zielstrukturen auf (malignen) Plasmazellen mit hinreichender Sensitivität und Spezifität erkennen, fehlen. Im Rahmen unserer Vorarbeiten identifizierten wir B-cell maturation antigen (BCMA) als Zielstruktur. Wir konnten zeigen, das BCMA auf Myelomzellen aller untersuchten Patienten exprimiert ist inkl. solchen mit hochproliferativer Erkrankung bzw. Hochrisiko-Konstellation bzgl. chromosomaler Aberrationen oder genexpressionsbasierter Risiko-Scores. Dagegen ist BCMA auf keiner anderen Zellpopulation im Knochenmark exprimiert; gleiches gilt für die frühe B-Zell Entwicklung, d.h. B-Gedächtniszellen, was eine schnelle Wiederausbildung der B-Zell Immunität nach Beendigung einer gegen BCMA gerichteten Therapie ermöglicht. Aufgrund der restringierten Expression ist BCMA somit eine ideale Zielstruktur für die Entwicklung von Tracern und therapeutischen Radiopharmaka beim Multiplen Myelom.Ziel ist die Entwicklung eines Antikörper-basierten, gegen BCMA gerichteten Theragnostikums im Sinne 1) eines diagnostischen 64Cu-anti-BCMA PET-Tracers zur funktionellen molekularen Bildgebung residueller Tumorzellen (Lokalisation, Expression von BCMA und Quantifizierung) sowie 2) eines therapeutischen 67Cu-anti-BCMA Radiotherapeutikums zur zielgerichteten Abtötung residueller Myelomzellen.Die klinische Bedeutung ist dreifach: i) Bestimmung des Ansprechens (= Anzahl residueller Myelomzellen) per se durch effektive systemische Therapie und ii) der Prognose (eine tiefere Remission ist mit längerem Überleben assoziiert) durch Einsatz des diagnostischen 64Cu-anti-BCMA PET-Tracers, und iii) Therapielenkung, z.B. mittels des 67Cu-anti-BCMA Radiotherapeutikums.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen