Interferon-induzierte Veränderung zellulärer Faktoren, die das alternative HIV-Spleißen, den mRNA-Export und die LTR-Transkription beeinflussen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Marek Widera
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429542362

Das humane Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) hat ein relativ kleines Genom, das zahlreiche cis-regulatorischen Elemente enthält, die wiederum eine präzise Regulation der viralen Genprodukte auf der Ebene des alternativen Spleißens ermöglicht. Da das alternative Spleißen von HIV von der zellulären Spleißmaschinerie abhängig ist, sind zelluläre Spleißregulationsproteine, zu denen heterogene nukleare Ribonukleoproteine (hnRNP) und Serin-Arginin-reiche Spleißfaktoren (SRSF) gehören, von entscheidender Bedeutung für die Virusreplikation. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass bestimmte hnRNP-Proteine am Kernexport zellulärer HIV-mRNAs beteiligt sind. Des Weiteren wurde die Überexpression von SRSF1 sowie ausgewählter hnRNPs mit der transkriptionellen Hemmung des HIV-LTR-Promotors in Verbindung gebracht. Typ-I-Interferone (IFNs) spielen eine wichtige Rolle bei der angeborenen Immunabwehr gegen HIV-1. Sie induzieren die Transkription von IFN-stimulierten Genen (ISG) wie zum Beispiel des Restriktionsfaktors APOBEC3G, wodurch ein antiviraler Zustand in der Wirtszelle hergestellt wird. Wir konnten kürzlich zeigen, dass die Expressionsniveaus bestimmter hnRNP- und SRSF-kodierender mRNAs in T-Zellen und Makrophagen nach Behandlung mit dem klinisch verwendeten IFNα-Subtyp 2 und in noch höherem Maße mit IFNα14, dem potentesten Subtyp gegen HIV-1, herunterreguliert werden. Diesen nicht veröffentlichten Daten zur Folge handelt es sich bei den Familien der hnRNP- und SRSF-Proteine um Interferon-reprimierte Gene (IRepG) und beschreibt einen neuen IFN-induzierten molekularen Mechanismus, der die HIV-Replikation beeinflusst. Darüber hinaus zeigen unsere vorläufigen Daten, dass die durch Interferon induzierte Herunterregulation durch die HIV-Infektion aufgehoben wird. Wir gehen daher davon aus, dass hnRNP und SRSF, die mit cis-regulatorischen Elementen im HIV-Genom interagieren, höchstwahrscheinlich signifikant zur antiviralen Wirkung von Interferonen gegen HIV beitragen. Daher wollen wir in diesem Antrag die Auswirkungen von Typ-I-III Interferonen auf die Ebene des zellulären und viralen alternativen Spleißens, der LTR-Transkription, des mRNA-Exports sowie die Folgen für die HIV-1-Replikation in Zelllinien und Primärzellen untersuchen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1923: Innate Sensing and Restriction of Retroviruses