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Projekt
Analyse der räumlich-zeitlichen Dynamik der Knochenmarksfibrose unter Therapie
Antragstellerinnen
Dr. Martina Crysandt; Professorin Dr. Rebekka Schneider-Kramann
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417911533
In der ersten Förderperiode der CRU war das Ziel den zellulären und molekularen schrittweisen Transformationsprozess der Effektorzellen der Knochenmarkfibrose als Antwort auf einen bösartigen hämatopoetischen Klon zu analysieren und besser zu verstehen. Insbesondere war das mittelfristige Ziel neue Marker für die Diagnostik früher Krankheitsstadien aufdecken und dringend benötigte antifibrotische Therapeutika identifizieren, um das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen. Wir haben dieses Ziel erreicht: Wir haben 1) die schrittweise Transformation von Fibrose-treibenden Zellen auf Einzelzellebene aufgezeigt und 2) krankheitsspezifische Mechanismen in diesen Fibrose-treibenden Zellen als lang gesuchten Biomarker und therapeutisches Ziel identifiziert. Insbesondere identifizierten wir das Alarmin-Heterodimer S100A8/S100A9 – nicht nur als Frühdiagnostik, sondern auch als angreifbaren Biomarker (actionable biomarker). Wir konnten insbesondere zeigen, dass das Targeting dieser Alarmine mit dem kleinmolekularen oralen Inhibitor Tasquinimod das Fortschreiten der Fibrose stoppen kann. Basierend auf diesen Erkenntnissen haben wir eine klinische Proof-of-Concept-Studie „TasquForce MPN“ initiiert (Rekrutierung im Spätsommer 2022). Trotz eines verbesserten Verständnisses der Fibrose-treibenden Zellen haben klinische Studien mit MPN bisher bestenfalls eine bescheidene Wirkung gezeigt und konnten eine etablierte Fibrose nicht rückgängig machen. Derzeit ist die einzige potenziell kurative Option die allogene Stammzelltransplantation (allo-HSCT) – ein Paradebeispiel für die Fibroseauflösung. In der zweiten Förderperiode werden wir in einer klinisch gut annotierten Kohorte von MPN-Patienten, die sich einer allo-HSCT unterziehen, modernste Spatial- und Single-Cell-Multi-Omics-Technologien integriert anwenden. Dadurch werden wir in der Lage sein, die Mechanismen der Regression und Auflösung der Knochenmarkfibrose genau zu verstehen, um zwei Ziele zu erreichen: 1) Biomarker zu finden, die das Ergebnis der allo-HSCT auf Fibrose und Transplantatfunktion vorhersagen, und 2) die Transplantatfunktion zu verbessern und Auflösung der Fibrose und somit das Überleben verbessern. Wir werden hochmoderne und einzigartige neuartige In-vitro-Modelle (von Patienten stammende induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs); organotypische Kulturen) verwenden, um Schlüsselmechanismen und therapeutische Ziele mit anschließender Entdeckung von Leitsubstanzen zu validieren.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
