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Projekt
Molekulares Targeting von STAT3-aktivierenden Zytokinen in der prä-fibrotischen Nische von MPN
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Gerhard Müller-Newen; Privatdozentin Dr. Mirle Schemionek-Reinders
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417911533
Myeloproliferative Neoplasmen (MPN) sind begleitet von einer erhöhten Produktion inflammatorischer Zytokine, welche sowohl durch den malignen Klon selbst als auch durch das Mikromilieu des Knochenmarks hervorgerufen wird. Die inflammatorischen Prozesse fördern die fibrotische Umwandlung des Knochenmarks und unterstützen das Überleben leukämischer Stammzellen (LSC). Ziel dieses Projekts ist die Charakterisierung und Blockierung der Aktivitäten relevanter Zytokine wie des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) und eines seiner Bindungsproteine (IGFBP2) aber auch von Interleukin-6 (IL-6) und Oncostatin M (OSM). In der ersten Förderperiode wurde die IGF-1/IGFBP2-Achse als potenzieller Vermittler von Fibrose und Stammzellpersistenz bei CML identifiziert. Mit Hilfe eines Rezeptorfusionsproteins (RFP) als hochspezifischem und potentem Inhibitor konnte OSM als relevanter Faktor in der prä-fibrotischen MPN-Nische in Mäusen nachgewiesen werden. Da das RFP von einem einzigen Gen kodiert wird eignet es sich perfekt für die Verabreichung mittels gene delivery. Zudem zeigen unsere Vorarbeiten, dass IL-6, ein weiterer relevanter inflammatorischer Faktor bei MPNs, durch lentiviralen Gentransfer eines IL-6-RFP in myeloischen Zellen gehemmt werden kann. Im Rahmen des vorliegenden Antrags sollen die Auswirkungen der beobachteten erhöhten IGFBP2-Konzentrationen auf das hämatopoetische System und die LSC-Nische bei der CML untersucht, sowie die zelluläre Quelle von IGFBP2 im Microenvironment definiert werden. Das therapeutische Potenzial der IGFBP2/IGF-1-Rezeptor-Hemmung wird in CML-Mäusen und primären Patientenproben untersucht. Durch lentiviralen Gentransfer von OSM-RFP wird die Wirkung der OSM-Inhibition in menschlichen zellulären Fibrosemodellen, die auf von Patienten stammenden induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) basieren, auf den fibrotischen Phänotyp analysiert, um OSM als relevanten Faktor bei menschlichen Erkrankungen zu definieren. Schließlich wird die Verabreichung von RFP mRNA durch Lipid-Nanopartikel (LNPs) als therapeutische Option in präklinischen MPN-Modellen etabliert. Das Projekt wird neue Erkenntnisse über die Mechanismen der Stammzellpersistenz und der fibrotischen Transformation bei MPN liefern und neue Optionen für therapeutische Interventionen entwickeln.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
