Zielgerichtete Veränderung der DNA-Methylierung bei myeloproliferativen Neoplasien

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Helene Gleitz, Ph.D.; Professor Dr. Wolfgang Wagner
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417911533

Epigenetische Veränderungen scheinen eine zentrale Rolle bei der Entwicklung von myeloproliferativen Neoplasien (MPN) zu spielen. Dabei finden sich häufig Mutationen in Genen die an der Regulierung der DNA-Methylierung beteiligt sind, wie DNMT3A und TET2. Verschiedene Studien haben auch eine abweichende DNA-Methylierung bei MPN-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen nachgewiesen. Eine systematische Bewertung der charakteristischen DNA-Methylierungsmuster des MPN-Klons für die Risikostratifizierung ist bisher noch nicht gelungen. Es ist unklar, ob die aberrante DNA-Methylierung direkt durch JAK2V617F-Mutationen hervorgerufen wird und ob sie auf beiden Allelen und an verschiedenen Stellen im Genom zusammenhängend reguliert wird. Es hat sich gezeigt, dass die Interaktionen des MPN-Klons mit der stromalen Nische des Knochenmarks die Myelofibrose fördern. Es ist daher wahrscheinlich, dass epigenetische Aberrationen auch im stromalen Kompartiment vorhanden sind und zum Ausbruch der Krankheit beitragen. Bisher ist unklar ob aberrante DNA-Methylierungsveränderungen die Entstehung von MPN mitauslöst und ob sie gezielt angegangen werden können, um das krankheitsassoziierte epigenetische Netzwerk und das Fortschreiten der Krankheit zu beeinträchtigen. In diesem Projekt werden wir (1) charakteristische DNA-Methylierungsmuster im malignen MPN-Klon identifizieren und Netzwerke von CG-Dinukleotiden untersuchen, um epigenetische Knotenpunkte zu finden. (2) Parallel dazu werden wir epigenetische Veränderungen im stromalen Kompartiment des Knochenmarks während der Entwicklung der primären Myelofibrose untersuchen. Die Dynamik der Enhancer-Aktivierung wird mit der neu entwickelten "Dcm-Time Machine" (Dcm-TM) Methylierungs-Technologie untersucht. (3) Um neue therapeutische Ansätze für ein frühzeitiges Eingreifen bei MPN zu untersuchen, werden wir die DNA-Methylierung an epigenetischen Knotenpunkten mit CRISPR-gesteuerten Modifikationen oder hypomethylierenden Wirkstoffen in iPSC-abgeleiteten hämatopoetischen Zellen mit JAK2V617F-Mutationen sowie in Mausmodellen für Myelofibrose verwenden. Zusammenfassend erwarten wir, dass wir abweichende DNA-Methylierungsnetzwerke im malignen Klon finden, sowie dynamische epigenetische Modifikationen im stromalen Kompartiment, die gezielt adressiert werden können für eine frühe therapeutische Intervention.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 344: Mechanismen und molekulare Zielstrukturen der Myelofibrose in Myeloproliferativen Neoplasien (MPN)
• Internationaler Bezug: Niederlande