Detailseite
Projekt
ImmunoStroke: Von der Immunzelle zur Schlaganfallregeneration Plasma-Kallikrein vermittelte Modulation von T-Zell und Mikroglia Antworten während der Langzeitregeneration nach Schlaganfall.
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Ana I. Casas Guijarro; Professorin Dr. Wiebke Hansen; Professor Dr. Christoph Kleinschnitz
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405358801
Plasma-Kallikrein (PK) ist ein zentrales Schlüsselprotein innerhalb des Kallikrein-Kinin-Systems (KKS). Aufgrund seiner pro-thrombotischen und gleichzeitig entzündlichen Eigenschaften, stellt PK ein neues vielversprechendes Therapieziel dar. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass PK während eines akuten ischämischen Schlaganfalls aktiviert ist und sowohl die Hemmung als auch die genetische Deletion von PK die intrazerebrale Thrombusbildung und die Schädigung der Blut-Hirn-Schranke signifikant reduziert. Unsere aktuellen Daten weisen zudem darauf hin, dass die direkte Inhibition von PK auch die funktionelle Langzeiterholung nach Schlaganfall verbessert. Diese Verbesserung geht mit einer Reduktion Infarkt-infiltrierender T-Zellen und Mikroglia einher. Es ist jedoch immer noch unklar, wie PK als lösliches Molekül des Blutplasmas die Immunantwort beeinflusst. Daher möchten wir den funktionellen und molekularen Phänotyp von T-Zellen und Mikroglia nach PK-Hemmung mittels modernster Transkriptomik-, Immunomik- und Proteomikanalysen charakterisieren. Allerdings befindet sich das Konzept der PK-Hemmung nach Schlaganfall noch in der frühen Phase der klinischen Translation, u.a. da derzeit noch keine humanspezifischen PK-Inhibitoren verfügbar sind. Eine Möglichkeit, um den Translationserfolg einer Modifikation des KKS beim Schlaganfall zu beschleunigen, eröffnet sich durch die Testung bereits zugelassener Arzneimittel im Sinne eines drug repurposing. Das neue Feld der Systemmedizin, das u.a. Daten aus der Bioinformatik und Genetik integriert, kann dabei helfen, geeignete Targets und Moleküle zu identifizieren. Mittels eines systemmedizinischen Ansatzes möchten wir therapeutisch und mechanistisch mit PK und KKS verwandte de novo Zielstrukturen identifizieren, um so idealerweise die Zeit für eine erfolgreiche klinische Translation zu verkürzen. Abschließend möchten wir die noch nicht vollständig verstandenen molekularen Wechselwirkungen zwischen PK und T-Zellen sowie PK und Mikroglia unter ischämischen Bedingungen aufklären. PK aktiviert direkt die Protease-aktivierten Rezeptoren (PARs), die auch von T-Zellen und Mikroglia exprimiert werden. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass T-Zellen aus ischämischen Gehirnen eine erhöhte PAR1 bis 4-Expression aufweisen, während die PK-Inhibition die Expression herunterreguliert. Daher möchten wir die funktionellen Mechanismen zwischen PAR, T-Zellen und Mikroglia nach Behandlung mit Serum von anti-PK-behandelten Mäusen nach Schlaganfall oder mit gereinigtem PK analysieren, und diese Ergebnisse mit unseren Transkriptomik- und Proteomikdaten korrelieren. Das übergeordnete Ziel ist die Aufklärung der molekularen Mechanismen der PK und T-Zell- sowie PK und Mikroglia-Interaktion, die an der Langzeitregeneration nach Schlaganfall beteiligt sind sowie die Identifikation neuer, mechanistisch verwandter PK-Zielstrukturen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
