Gewebsspezifische Mechanismen der ILC2-Adaptation und -Plastizität

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Jan-Eric Turner
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428069668

Seit ihrer Identifizierung als separate Leukozytenfamilie haben sich die "Innate Lymphoid Cells" als Schlüsseleffektorzellen des angeborenen Immunsystems erwiesen. Insbesondere wurde gezeigt, dass ILCs eine entscheidende Rolle bei immunvermittelten Erkrankungen spielen, aber auch Mechanismen der Gewebereparatur begünstigen können. Versuche die Nomenklatur verschiedener ILC-Untergruppen zu vereinheitlichen, führten zur Definition von drei Hauptklassen von "helper-like" ILCs, die sich in der Zytokinproduktion, den Transkriptionsfaktoren und der Gewebslokalisation unterscheiden und als ILC1s, ILC2s und ILC3s bezeichnet werden.Als größtenteils gewebeständige Zellen sind ILCs mit einer breiten Palette von Rezeptoren ausgestattet, um lokale Signale von Epithelzellen und Stromazellen der jeweiligen Gewebe zu erkennen, zu integrieren und auf diese zu reagieren. Die Frage, ob sich ILCs kontinuierlich an das Mikromilieu des Gewebes anpassen oder ob ihre gewebespezifischen Eigenschaften durch Programmierung während der Entwicklung bestimmt werden, ist noch unbeantwortet.In Vorversuchen konnten wir zeigen, dass murine ILC2s aus verschiedenen anatomischen Lokalisationen (Niere, Lunge, Dünndarm) gewebespezifische transkriptionelle und phänotypische Unterschiede aufweisen. Wenn jedoch ILC2s aus diesen Geweben in alymphoide Rag2-/-Il2rg-/- Mäuse transferiert werden, sind sie bei der Rekonstitution der ILC2-Population in allen untersuchten Geweben gleichermaßen effizient und nehmen den gewebespezifischen Phänotyp des Zielgewebes an. Bemerkenswerterweise zeigen die transferierten ILC2-Populationen (unabhängig vom Ursprungsgewebe) im Dünndarm, jedoch nicht an anderen Orten, eine erhebliche Plastizität hin zu einem RORgammat+ ILC3-Phänotyp. Die Analyse von Il13Cre x R26rtdTomato "Fate-Mapping"-Mäusen bestätigt, dass ILC2s im Dünndarm tatsächlich RORgammat hochregulieren und zu ILC3s werden können.Ziel des geplanten Projekts ist es, die Mechanismen und Funktionen der gewebespezifischen ILC2-Adaptation und Plastizität zu untersuchen. Durch die Verwendung von Infektionsmodellen in verschiedenen Mauslinien, die ein "Fate-Mapping" von ILC2s erlauben, und durch Transferexperimente mit ILC2s, die Defizienzen in bestimmten Signalwegen aufweisen, werden wir die molekularen Mechanismen aufklären, die die gewebsspezifische ILC2-Adaptation und -Plastizität vermitteln. Darüber hinaus werden wir mittels "Single-Cell"-RNA-Sequenzierung von ILC2-Populationen die Frage beantworten, ob 1) die Plastizität von ILC2s zu ILC3s auf eine bestimmte Subpopulation zurückzuführen ist; und 2) welche transkriptionellen Netzwerke den ILC2-Phänotypwechsel steuern.Das langfristige Ziel dieses Projekts ist es, die zugrundeliegenden Signalwege der ILC-Adaptation und Plastizität zu verstehen und sie als potenzielle therapeutische Ziele zur Verstärkung der Abwehr bei bestimmten Infektionen oder zur Hemmung der Immunantwort bei chronischen, nicht-infektiösen Gewebeschäden zu evaluieren.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1937: Innate Lymphoid Cells