Bayes'sche Methoden für die Integrative Strukturbiologie: Validierung, Sampling und Modellierung mit EM-Daten

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Habeck
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Statistische Physik, Nichtlineare Dynamik, Komplexe Systeme, Weiche und fluide Materie, Biologische Physik
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 427880355

Integrative Methoden bieten Einblicke in die 3D-Struktur großer makromolekularer Komplexe. Obwohl die Anzahl hybrider Strukturen stetig wächst, fehlt ein allgemein akzeptiertes Qualitätsmaß, um Strukturen zu bewerten, die durch Integration von Daten aus verschiedenen experimentellen Quellen erschlossen wurden. Statistische Verfahren, insbesondere Methoden der Bayes'schen Inferenz, erlauben uns, stimmige Aussagen über die Qualität hybrider Strukturen zu machen. Das erste Ziel dieses Projekts ist die Enwicklung neuer Gütemaße zur Bewertung hybrider Strukturen mittels Konzepten und Techniken der Bayes'schen Statistik. Eine Voraussetzung für eine statistische Modellbewertung ist, dass der Konformationsraum möglichst vollständig abgetastet wird. Deshalb ist es zusätzlich wichtig, die Algorithmen für das Samplen biomolekularer Strukturen zu verbessern.Das zweite Ziel dieses Antrags ist die Verbesserung von Bayes'schen Ansätzen zur Strukturmodellierung auf der Basis von Daten der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM). Die Kryo-EM hat sich zur einer schlagkräftigen Methode entwickelt, um die Struktur großer makromolekularer Komplexe zu charakterisieren und kann mittlerweile atomare Auflösung erreichen. Um die Strukturmodellierung mit EM-Dichtekarten zu verbesseren, werden wir von unserem Ansatz der Inferentiellen Strukturbestimmung (ISD) ausgehen, der gegenwärtig dazu verwendet werden kann, um Strukturen sowohl starr als auch flexibel in niedrig- bis mittelaufgelöste Dichtekarten zu fitten. Unser Ziel ist, auch die Modellierung mit hochaufgelösten Dichten zu ermöglichen, so dass ISD den gesamten Bereich von niedriger bis hoher Auflösung abdeckt. Dazu entwickeln wir neue probabilistische Modelle für hochaufgelöste Dichtekarten, effiziente Algorithmen, um Konformationen zu samplen, sowie neue Methoden für die De-novo-Modellierung mit Kryo-EM-Dichten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen