Aktivierungsmechanismen von Klasse-F-GPCRs – Vom strukturellen Verständnis hin zu neuartigen Arzneistoffen

• Antragsteller: Dr. Hannes Schihada
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Strukturbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 427840891

Die Zellen lebender Organismen müssen imstande sein, sich ändernde Umgebungsfaktoren wahrzunehmen und darauf reagieren zu können. Für diese Prozesse bedienen sie sich membranständiger Rezeptoren, von denen die G-protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) eine übergeordnete Rolle spielen. Nach aktuellen Schätzungen stellen GPCRs die Zielmoleküle von mindestens 30% aller zugelassen Arzneimittel dar und werden auch in Zukunft im Fokus der Arzneistoffforschung stehen. Die moderne Wirkstoffforschung zielt dabei vor allem auf die Erschließung bisher kaum zur Therapie genutzter GPCR-Familien ab. Zu diesen zählt die GPCR-Klasse F, welche die zehn Frizzled Rezeptoren (FZD1-10) und Smoothened (SMO) umfasst. FZDs sind entscheidend in zahlreiche pathophysiologische Abläufe involviert und stellen daher attraktive Zielmoleküle für die Behandlung verschiedener Tumore, entzündlicher Prozesse und neurodegenerativer Erkrankungen dar. Leider ist unser derzeitiges Verständnis dieser Rezeptorklasse sehr beschränkt, was auf verschiedene Ursachen zurückzuführen ist. FZDs fungieren als Rezeptoren für sezernierte Wingless/int1 (WNT) Lipoglykoproteine, welche in aufwendigen biotechnologischen Prozessessen hergestellt werden müssen und daher nur bedingt als pharmakologische Werkzeuge zur Erforschung der Funktionsweise dieser GPCR-Familie genutzt werden können. Viele Aspekte der FZD-Aktivierung und der sich anschließenden Rezeptor-vermittelten Signalweiterleitung sind weiterhin ungeklärt, wodurch z.B. die Bedeutung der unterschiedlichen Signalwege für die Pathogenese verschiedener Erkrankungen unklar bleibt. Zudem besteht weiterhin erheblicher Dissens über die (patho-)physiologische Relevanz G-protein-vermittelter FZD-Signale in der WNT/FZD-Community. Der Mangel an geeigneten FZD-Liganden und biochemischen, sowie zellbiologischen Methoden erschwert die Erforschung dieser essentiellen FZD-Funktionen und behindert damit letztendlich die FZD-gerichtete Wirkstoffentwicklung. Ziel des hier beantragten Projekts ist es, moderne Testverfahren zur Erforschung von Klasse-F-GPCRs zu entwickeln, um so neuartige FZD-Liganden pharmakologisch charakterisieren zu können. Außerdem sollen hier typisierte Verbindungen genutzt werden, um FZDs in spezifischen Konformationen zu stabilisieren und so für Strukturaufklärungen mittels Cryo-Elektronenmikroskopie zugänglich zu machen. Der Antragsteller kann auf mehrjährige Erfahrung im Bereich der GPCR-Assay-Entwicklung zurückgreifen. Zudem werden die Zusammenarbeit mit dem gastgebenden Wissenschaftler, einem Pionier auf dem Gebiet der FZD-Pharmakologie, sowie die Einbindung in die ausgezeichnete Forschungsinfrastruktur des Karolinska-Instituts vielversprechende Synergien und damit bedeutende Durchbrüche in der Frizzled-Forschung ermöglichen. Diese Daten werden zu einem besseren Verständnis dieser außergewöhnlichen GPCR-Klasse beitragen und richtungsweisend für zukünftige strukturbiologische Studien und FZD-gerichtete Arzneistoffentwicklungen sein.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeber: Professor Gunnar Schulte, Ph.D.