Profiling der Tumor-Immun-Heterogenität des Nierenzellkarzinoms: Radiogenomische Biomarker der nächsten Generation für die Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie
Reproduktionsmedizin, Urologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Forschungsaufenthalt am Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute und der University of Toronto unter Leitung von Professor Dr. Masoom A. Haider war für mich ein voller Erfolg. Eine Vielzahl an neu erworbenen wissenschaftlichen Kompetenzen verbunden mit hochrangigen Publikationen im Bereich der Uroradiologie sind eine solide Grundlage, um in Deutschland eigenständig Forschungsprojekte mit dem Schwerpunkt urogenitale onkologische Bildgebung durchführen zu können. In Kooperationsprojekten mit erstklassigen Wissenschaftlern aus unterschiedlichen Forschungsbereichen (Urologie, Statistik, Informatik, Radiologie) konnte ich Fertigkeiten erlernen, die meinen zukünftigen Forschungsfokus stark beeinflusst haben. Besonders hervorzuheben sind die gewonnene Expertise für die multiparametrische Prostata-MRT sowie komplexe statistische Modellierungen, insbesondere entscheidungsanalytische Verfahren. Das ambitionierte Hauptprojekt war trotz unvorhergesehener Hindernisse und Herausforderungen ein Teilerfolg, welches wertvolle Ergebnisse lieferte, die wiederum Basis für wegweisende Folgeprojekte bieten können. Übergeordnetes Ziel meines Projektes war die Identifizierung quantitativer Bildparameter des NCCs, welche etablierte klinische und pathologische Biomarker zur besseren Prognoseeinschätzung und Therapieplanung komplementieren sollen. Dieses Ziel sollte primär über eine korrelative Analyse von Textureigenschaften (Radiomics) unterschiedlicher Tumorregionen in der Bildgebung einerseits und detaillierten pathologischen und genomischen Untersuchungen andererseits (u.a. via scRNA-Sequenzierung) erreicht werden. Zusätzlich zur routinemäßig verfügbaren prä-operativen CT-Bildgebung sollte in einer prospektiven Kohorte (REMEDY-Trial, NCT04005183) unmittelbar nach Nephrektomie und Biopsie-Gewinnung eine ex-vivo MRT mit dem frischen OP- Präparat durchgeführt werden. In der ersten Projektphase wurden erfolgreich quantitative MRT-Sequenzen für die ex-vivo Bildgebung und Arbeitsabläufe für das exakte radio-genomisch-pathologische Mapping entwickelt. Allerdings stießen wir anschließend auf unerwartete Schwierigkeiten. Die explorative Analyse des Tumormikroenvironments des NCCs erforderte verhältnismäßig große Gewebeproben (i.d.R. >4cm), meist nur aus einer einzelnen Tumorregion (u.a. wegen oft geringer Tumorgröße und Kostengründen). Diese veränderte Strategie der Gewebeentnahme hatte den analytischen Ansatz der ex-vivo MRT-Bildgebung grundlegend verändert. Potenzielle genetische Endpoints konnten nun nur einem einzelnen großen Tumorareal zugeordnet werden; Kontrollregionen innerhalb des gleichen Tumors zur Normalisierung von radio-genomischen Korrelationen waren nicht mehr verfügbar, was die benötigte Kohortengröße vervielfachte. Die aus der MRT zu extrahierenden Radiomics und besonders die scRNA-Sequenzierungs-Informationen entsprechen hochdimensionalen Datensätzen. Die explorativen Analysen der Tumormikroenvironments ergaben eine weltweit beispiellose Referenzdatenbank zellulärer Phänotypen und ihrer Interaktionen, jedoch noch nicht die erhoffte Reduzierung genetischer Endpunkte. Zur Reduktion der Dimensionalität und Umsetzung der wissenschaftlichen Ziele wurde daher das Projekt neu ausgerichtet. Radiomics-Features wurden in einer großen institutionellen retrospektiven NCC-Kohorte aus dem präoperativen CT extrahiert und mit einem bedeutungsvollen klinischen Endpoint (disease-free survival) korreliert. Die identifizierten Radiomics-Features konnten in Kombination mit etablierten prognostischen Biomarkern die Vorhersage des Rezidivrisikos nach kurativer Nephrektomie verbessern und können damit in Zukunft helfen Patienten für eine adjuvante Therapie besser zu selektieren. In einem nächsten Schritt werden aktuell die aus der retrospektiven Kohorte identifizierten Radiomics-Parameter in der prospektiven REMEDY-Kohorte aus der präoperativen CT extrahiert und mit dem scRNA-Sequenzierungs-Datensatz korreliert, um die genetisch-biologische Grundlage der identifizierten Radiomics-Features zu erforschen. Parallel dazu wird aus den hochdimensionalen scRNA-Sequenzierungsdaten ein Gensignatur-Score entwickelt, welcher das Metastasierungspotential in der REMEDY-Kohorte und einer retrospektiven Kohorte voraussagen soll. Zu erforschende Korrelationen eines solchen Gensignatur-Scores mit Radiomics-Signaturen könnten eine wirtschaftliche Alternative zur kostenintensiven scRNA-Sequenzierung darstellen und als non-invasiver Biomarker in den therapeutischen Entscheidungsalgorithmus der klinischen Routine implementiert werden. Schlussendlich konnten wir also trotz der unerwarteten Schwierigkeiten dem Ziel der verbesserten individuellen Therapieplanung des NCCs mittels radio-genomischer Biomarker einen großen Schritt näherkommen. Dies war möglich durch die problemorientierte Anwendung alternativer wissenschaftlicher Methoden und die exzellenten verfügbaren Ressourcen an der Universität Toronto (u.a. interdisziplinäre Kooperationspartner, umfassende Biobank mit NCC-Präparaten, klinische Datenbanken).
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Does the Visibility of Grade Group 1 Prostate Cancer on Baseline Multiparametric Magnetic Resonance Imaging Impact Clinical Outcomes? J. Urol. 2020; 204: 1187–1194
Deniffel D, Salinas E, Ientilucci M, et al.
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Reducing Unnecessary Prostate Multiparametric Magnetic Resonance Imaging by Using Clinical Parameters to Predict Negative and Indeterminate Findings. J. Urol. 2020; 203: 292–298
Deniffel D, Zhang Y, Salinas E, et al.
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Using decision curve analysis to benchmark performance of a magnetic resonance imaging–based deep learning model for prostate cancer risk assessment. Eur. Radiol. 2020; 30: 6867–6876
Deniffel D, Abraham N, Namdar K, et al.
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Avoiding Unnecessary Biopsy: MRI-based Risk Models versus a PI- RADS and PSA Density Strategy for Clinically Significant Prostate Cancer. Radiology 2021: 204112
Deniffel D, Healy GM, Dong X, et al.
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Prognostic value of early changes in CT-measured body composition in patients receiving chemotherapy for unresectable pancreatic cancer. Eur. Radiol. 2021: 1–9
Salinas-Miranda E, Deniffel D, Dong X, et al.
