Die Bedeutung von depolarisierenden und nicht-depolarisierenden Signalen für die biphasische Kinetik der Insulinsekretion. Die Rolle der metabolischen Amplifikation.

• Antragsteller: Professor Dr. Ingo Rustenbeck
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 42615299

In diesem Projekt sollen die Mechanismen der bei Mensch und Nager gleichsam zu beobachtenden biphasischen Kinetik der Insulinsekretion weiter aufklärt werden. Der depolarisationsinduzierter Ca2+ Einstrom ist zwar notwendig für eine stimulierte Insulinsekretion, das tatsächliche Ausmaß der Sekretion wird jedoch durch weitere, bisher wenig verstandene Signalwege („amplifying pathway“ bzw. „metabo-lische Amplifikation“) bestimmt. Amplifikation in diesem Sinne umfaßt nicht die Rezeptor-vermittelte Sekretionsverstärkung durch Hormone oder Neurotransmitter. Die beta-Zell-inhärente Stimulus-Sekretionskopplung weist die Besonderheit auf, daß nur Stimuli mit Nährstoffcharakter („fuel secretagogues“) zu einer anhaltenden Sekretionssteigerung befähigt sind. Die Tatsache, daß sie dafür verstoffwechselt werden müssen, hat zu einer verwirrenden Vielfalt an Kandi-datensubstanzen für die Regulation der metabolischen Amplifikation geführt. Aus Versuchen an frisch isolierten Inseln haben wir die Hypothese aufgestellt, daß der kataplerotische Export von Acetoacetat aus den Mitochondrien und ein daraus entstehender Anstieg von cytosolischem AcetylCoA eine Signalfunktion für die metabolische Amplifikation haben könnte. Wie AcetylCoA zu einer Steigerung der Sekretion führen kann ist derzeit offen, eine reversible Acetylierung von Proteinen erscheint als ein plausibler Mechanismus. Eine solche Acetylierung wird auch für Proteine beschrieben, die das Actin-Zytoskelett regulieren. Insofern ergeben sich folgende Fragen, die in diesem Projekt beantwortet werden sollen: 1. Lässt sich die Signalrolle des kataplerotische Exports von Acetoacetat und der Entstehung von AcetylCoA daraus belegen? 2. Kann die Acetylierung von regulatorischen Proteinen des Zytoskeletts dessen Funktion während der Nährstoffstimulation beeinflussen? 3. Läßt sich ein Zusammenhang zwischen dieser Acetylierung und der Granulamobilität und Exozytose belegen?

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen