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Projekt
Die Auswirkungen nicht-kodierender Duplikationen auf Genregulation und Pathogenese
Antragsteller
Professor Dr. Stefan Mundlos
Fachliche Zuordnung
Humangenetik
Entwicklungsbiologie
Zellbiologie
Entwicklungsbiologie
Zellbiologie
Förderung
Förderung von 2019 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 400728090
Strukturelle Varianten sind eine häufige Ursache menschlicher Erkrankungen, werden jedoch oft ignoriert, wenn sie sich in nicht-kodierenden Regionen des Genoms befinden oder nicht mit der Veränderung der Gendosis erklärt werden können. Hier wollen wir den Effekt von kleinen (5 kb) mit Brachydaktylie assoziierten Duplikationen untersuchen, die zwei Enhancer-Elemente enthalten, welche die Expression von BMP2 regulieren. Chromosome conformation capture (HiC) hat gezeigt, dass der BMP2-Locus aus einer großen topologisch assoziierten Domäne (TAD) besteht, die wahrscheinlich die Gesamtheit der Regulationselemente für BMP2 enthält. Zur Untersuchung des Pathomechanismus der Duplikation werden wir die menschliche Brachydaktylie-Duplikation in das Mausgenom einführen und deren Pathologie in Bezug auf Genexpression und Extremitätenentwicklung untersuchen. Darüber hinaus werden wir die Bedeutung der Position der Enhancer in der TAD für die Genexpression bestimmen und den Effekt von Duplikationen auf Chromatin-Kontakte analysieren. Wir werden Faktoren bestimmen, die an das BMP2-Enhancer-Element binden, um zu verstehen, wie es aktiviert wird. Schließlich werden wir eine Kohorte von Brachydaktylie-Patienten auf nicht-kodierende Mutationen untersuchen. Das Projekt wird sehr detaillierte Daten der Auswirkung von Strukturvarianten in einem Genlokus generieren. Die Daten können als Beispiel für die bioinformatische Analyse von Varianten in anderen Loci genutzt werden, welche eine Duplikation oder Verschiebung von Enhancern aufweisen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
