Untersuchungen zur Zellpolarität und Mechanotransduktion in Podozyten

• Antragstellerin: Dr. Sybille Köhler
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 424185536

Weltweit leiden mehr als 500 Millionen Menschen an chronischen Nierenerkrankungen. Ursächlich dafür sind in den meisten Fällen glomeruläre Erkrankungen, welche häufig durch einen Podozytenschaden ausgelöst werden. Podozyten sind hochspezialisierte Epithelzellen des Glomerulums, welche zusammen mit dem fenestrierten Endothel und der glomerulären Basalmembran den Nierenfilter bilden. Podozyten weisen eine einzigartige Morphologie auf, da sie primäre und sekundäre Fußfortsätze ausbilden, mit denen sie die Kapillaren im Glomerulum gänzlich umwickeln. Kommt es nun zu einem Podozytenschaden, verändert sich diese einzigartige und funktionelle Morphologie der Podozyten gänzlich, denn diese ähneln dann klassischen, säulenartigen Epithelzellen. Als Folge der morphologischen Veränderung verlieren die Podozyten den Kontakt zur Basalmembran und werden mit dem Primärharn weggeschwemmt. Dadurch Verbleiben die Kapillaren unbedeckt und es kommt zu einem massiven Verlust von Protein aus dem Blut in den Urin, so dass langfristig Dialyse und Transplantation nötig werden. Wie diese extreme morphologische Veränderung reguliert wird ist bis heute unklar. Das Aktinzytoskelett spielt eine wichtige Rolle, die regulierenden Signalwege sind jedoch entweder noch nicht identifiziert oder nur unzureichend charakterisiert. Deshalb wollen wir in diesem Projektantrag die Rolle von Mechanotransduktionsprozessen und Zellpolaritätsignalwegen im Podozyten untersuchen. Die bisher noch unveröffentlichte Analyse von Proteomdatensätzen von geschädigten primären Podozyten zeigte einen signifikanten Anstieg des Mechanosensorproteins Filamin B in Podozyten. Zusätzlich zeigte sich eine signifikante Erhöhung der Cher Expression, das Filamin Homolog, in transgenen Drosophila Nephrozyten der Fruchtfliege, welche einen defekten Polaritätssignalweg aufweisen. Aufgrund dieser Daten gehen wir davon aus, dass sowohl Mechanotransduktionsprozesses und Zellpolaritätsignalwege eine wichtige Rolle für die Podozytenbiologie spielen. Weiterhin deuten diese Daten auf einen potentiellen funktionellen Zusammenhang zwischen den beiden Signalwegen hin. In diesem Projektantrag soll deshalb zunächst die Rolle von Filamin und im Detail seinen verschiedenen Domänen im Nephrozytenmodell untersucht werden. Weiterhin wollen wir den Einfluss von gestörten Zellpolaritätsignalwegen auf Mechanotransduktionsprozesse in vivo in Nephrozyten untersuchen. Parallel wird der Effekt von veränderten Mechanotransduktionsprozessen auf die Zellpolarität der Nephrozyten untersucht. Zusätzlich soll der potentielle funktionelle Zusammenhang zwischen beiden Signalwegen mittels des Drosophila Modells näher untersucht werden. Die hier gewonnen Daten und Erkenntnisse sollen in der Zukunft der Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze zur Behandlung von glomerulären Erkrankungen dienen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Privatdozent Barry Denholm, Ph.D.