Aufklärung der Tumormikroumgebung von IDH-mutierten Gliomen

• Antragstellerin: Sevin Turcan, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 424180224

In der ersten Förderperiode haben wir a) Ganzhirnmarkierungen durchgeführt und Unterschiede in der Mikroglia-Morphologie in verschiedenen anatomischen Regionen von Kontroll- und IDH-mutierten tumorimplantierten Gehirnen identifiziert. Wir begannen, Pipelines zum Registrieren der mit Lichtblatt-Fluoreszenzmikroskopie (LSFM) erworbenen Mäusegehirne zu erstellen und automatisch Mikroglia in gesamten Hirnregionen zu segmentieren, b) bewerteten die Auswirkungen von 2-HG- auf primäre In-vitro-Zellen und c) korrelierten die In-vitro-Mikroglia-Signatur mit In-vivo-Daten durch scRNA-seq von IDH1-mutierten, tumorimplantierten Mäusegehirnen. Unser Ziel ist es nun, diese Erkenntnisse mit Hilfe von LSFM, Einzelzellen und Spatial Transcriptomics zu erweitern, um die Wirkung von 2-HG auf das Tumorwachstum zu untersuchen. Die verbesserte LSFM-Analysepipeline wird es den Forschern ermöglichen, LSFM-Bilder des gesamten Gehirns genau zu analysieren und so wertvolle Einblicke in das Gehirn und seine Funktionen zu gewinnen. Darüber hinaus stellen wir uns vor, dass die in dieser Studie entwickelten Analysepipelines auch auf andere Zelltypen und Tumore anwendbar sein werden und so den Weg für neue Erkenntnisse über komplexe biologische Systeme ebnen. Ziel 1.Entwicklung und Optimierung einer LSFM-Analysepipeline zur phänotypischen und spatialen Charakterisierung von Mikroglia in IDH1-mutierten Gliomen. Ziel dieses Vorhabens ist es, die Reaktion der Mikroglia in präklinischen IDH-mutierten Gliom-Modellen zu untersuchen. Die Untersuchung zielt darauf ab, die Verteilung von Mikroglia im Gehirn besser zu verstehen und eine verbesserte LSFM-Analysepipeline zu entwickeln, um Mikroglia automatisch zu erkennen, zu segmentieren und in Bezug auf anatomische Gehirnregionen zu lokalisieren. Im Rahmen dieses Ziels werden wir auch die Auswirkungen der Hemmung der enzymatischen Funktion der IDH mit dem kleinen Molekül-Inhibitor Vorasidenib auf die geografische Verteilung der Mikroglia untersuchen. Das übergeordnete Ziel von Ziel 1 besteht darin, die komplexen Wechselwirkungen zwischen Mikroglia und mutierten IDH1-Tumoren zu erforschen, um so neue therapeutische Ziele und Behandlungsmöglichkeiten für diese Tumoren zu finden. Ziel 2.Untersuchung von Mikroglia-Aktivierungsphänotypen mit spatial transcriptomics. In diesem Ziel wollen wir die Durchführung von spatial transcriptomics vor, um kompartimentierte Veränderungen in TAM-Genexpressionsprofilen in der Tumormikroumgebung (TME) in präklinischen IDH-mutierten Gliom-Modellen zu untersuchen. Wir werden die Genexpressionsprofile von TAMs charakterisieren, die eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung des TME und der Modulation der Immunreaktion auf Gliome haben. Durch diese Analysen wollen wir die dynamische Veränderung in der TAM-Genexpression aufdecken, die in verschiedenen Regionen des Gliom-TME auftreten, und so neue Einblicke in die Mechanismen der Immunumgehung gewinnen und potenzielle Ziele für die Immuntherapie identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen