Neue Mikrozephalie-verursachende Mutationen im Aminosäurestoffwechsel: pathophysiologische Mechanismen und physiologische Konsequenzen für den Neurotransmitterstoffwechsel

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes Hirrlinger, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422868836

Mikrozephalie ist eine gravierende Fehlbildung des Schädels, die durch eine verminderte Größe des Kopfes (und damit des Gehirns) gekennzeichnet ist. Sie wird häufig als Kopfumfang mehr als drei Standardabweichungen unter dem Mittel der Population gleichen Alters und Geschlechts definiert. Kinder mit Mikrozephalie zeigen meist kognitive Defizite, Gesichtsveränderungen, Hyperaktivität, Epilepsie sowie andere neurologische Symptome. Während einige Patienten eher leichte Einschränkungen zeigen, sind andere Patienten schwer betroffen und auf intensive Pflege angewiesen. Mikrozephalie kann genetisch bedingt sein, wobei eine Vielzahl von Genen identifiziert wurde, deren Mutation ursächlich für die Erkrankung sein kann. Sie kann aber auch – wie das Beispiel der Zikavirus Infektion zeigt – erworben werden. Wir konnten in einer Familie mit zwei betroffenen Kindern zwei neue Mutationen im Gen der Asparaginsynthetase identifizieren. Dieses Gen wurde erst kürzlich in Zusammenhang mit Mikrozephalie gebracht. Warum jedoch Mutationen in diesem Gen zur Schädigung des Gehirns, nicht jedoch der peripheren Organe führen, ist noch völlig unklar. In diesem Projekt soll die Hypothese untersucht werden, dass das Enzym Asparaginsynthetase neben der Synthese von Asparagin eine zusätzliche, gehirnspezifische Funktion besitzt und zum Recycling des Neurotransmitters Glutamat im Glutamat-Glutamin-Zyklus zwischen Astrozyten und Neuronen beiträgt. Im Glutamat-Glutamin-Zyklus wird bei der Bildung von Glutamat aus Glutamin in Neuronen Ammoniak freigesetzt und es ist trotz intensiver Forschung bislang nicht geklärt, wie Ammoniak zurück in die Astrozyten kommt, wo er zur Synthese von Glutamin benötigt wird. Wir vermuten, dass dieser Prozess abhängig von der Aktivität der Asparaginsynthetase ist. Inaktivierende Mutationen der Asparaginsynthetase würden dann zur Ansammlung von Ammoniak in Neuronen und in der Folge zum Absterben der Nervenzellen und zu Mikrozephalie führen. Das erste Ziel dieses Projektes ist daher die Identifizierung des Pathomechanismus, über den Mutationen im Asparaginsynthetasegen zu Mikrozephalie führen. Da ein Beitrag der Asparaginsynthetase zur Funktion des Glutamat-Glutamin-Zyklus bislang nicht in Erwägung gezogen wurde, ist das zweite Ziel dieses Projekts, zu klären, wie Ammoniak im Rahmen des Glutamat-Glutamin-Zyklus aus Neuronen zurück in die Astrozyten gelangen kann und damit eine seit vielen Jahren offene Frage in der Neurobiologie zu beantworten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen