Die molekulare Basis und zelluläre Auswirkungen von Parkinson assoziierten Retromer-Komplex Mutationen.

• Antragsteller: Dr. Florian Steinberg
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422742606

Dieses Forschungsvorhaben hat das Ziel zu verstehen, warum Mutationen in Untereinheiten des Retromer Komplexes erbliche Parkinson Krankheit verursachen. Retromer ist ein evolutionär konservierter, endosomal lokalisierter Multiproteinkomplex, welcher internalisierte Membranproteine von Endosomen an die Zelloberfläche recycelt. Aminosäureaustauschende Punktmutationen in Retromer Untereinheiten verursachen vererbliche Parkinson Krankheit in einer autosomal dominanten Weise. Bis jetzt haben sich die meisten Bemühungen, die Auswirkungen dieser Mutationen zu verstehen, auf die seit langem bekannte Rolle von Retromer im Recycling von Membranproteinen konzentriert. Meine Gruppe hat vor kurzem eine neue Funktion von Retromer als kritischer Regulator der spätendosomalen kleinen GTPase RAB7 identifiziert. Wir haben jetzt substantielle Vorarbeiten, welche zeigen, dass die häufigste Parkinson verursachende Mutation in Retromer (VPS35-D620N) Störungen in dieser Kontrolle von RAB7 verursacht, da die Mutation zu einem exzessiven Abschalten dieser GTPase und zu einem Verlust von RAB7 von der lysosomalen Membran führt. Daher kann die VPS35-D620N Mutation als eine "gain of function" Mutation angesehen werden, was vermutlich die autosomal dominante Genetik dieser Mutation erklären kann. Zusätzlich haben wir mithilfe von quantitativer Proteomik eine ganze Reihe von weiteren RAB GTPasen identifiziert, die von Retromer und Retromer assoziierten Proteinen reguliert werden. Diese Befunde könnten potenziell einen Paradigmenwechsel für die Rolle von Retromer in der Entstehung der Parkinson Krankheit darstellen und müssen daher gründlich untersucht werden. Mit einer innovativen Kombination von Genom-Editing, quantitativer Proteomik, klassischer Zellbiologie und moderner mikroskopischer Methoden wollen wir sowohl die physiologische Rolle von Retromer in der Kontrolle von RAB GTPasen untersuchen als auch die Effekte der pathogenen Mutationen auf die von diesen RAB GTPasen kontrollierten zellulären Prozesse verstehen. Das beantragte Forschungsvorhaben wird aufklären, wie die Kontrolle dieser RAB Proteine durch Retromer die spätendosomale Integrität, effiziente Autophagie, die mTORC1 Signaltransduktion und auch gewisse mitochondriale Prozesse aufrechterhält, welche alle anhand unserer Vorabdaten gestört sind. Wir sind zuversichtlich, dass die beantragte Forschung unser Verständnis von Retromer grundlegend verändern kann und damit auch neue Forschungsansätze für die Rolle von Retromer in neurodegenerativen Erkrankungen anregen wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen