Spezifizierung und Diversifizierung von Herzzelltypen in Drosophila

• Antragsteller: Dr. Ingolf Reim
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422738372

Das Herz ist ein hochentwickeltes Organ dessen Funktion vom Zusammenwirken verschiedener Zelltypen abhängt. Die Eigenschaften einer jeden Zelle werden durch ihre Genaktivitäten und die Position innerhalb des Organs geprägt. Um im Laufe der Embryonalentwicklung alle erforderlichen Zelltypen korrekt zu spezifizieren und anzuordnen bedarf es komplexer Regulationsmechanismen. Mutationen in den daran beteiligten Genen können zu angeborenen Herzfehlern führen. Durch umfangreiche Forschung (einschließlich Studien in verschiedenen Modellorganismen) konnten die wichtigsten Regulationsgene der normalen und gestörten Herzentwicklung identifiziert werden. Die meisten dieser Gene kodieren Transkriptionsfaktoren oder Komponenten von Zellsignalwegen, und sind von Insekten bis hin zum Menschen konserviert. Um zu verstehen wie diese Faktoren die Herzbildung koordinieren, insbesondere wie sie interagieren um unterschiedliche Zellschicksale zu generieren, sind weitere Arbeiten erforderlich. Wir wollen die Mechanismen der Diversifizierung von Herzzellen in der Fruchtfliege Drosophila aufklären. Dieser Modellorganismus erlaubt die Anwendung zahlreicher genetischer Methoden in Verbindung mit molekularen und bildgebenden Analysen. Drosophila besitzt ein relativ einfaches, aber dennoch diversifiziertes Herz mit einem stereotypen Muster verschiedener Herzzellen. Dieses Projekt konzentriert sich auf die Vorläufer der zwei Haupttypen von Herzmuskelzellen: herkömmliche Kardioblasten des Arbeitsmyokards und Einflussventil-bildende, "ostiale" Kardioblasten.Durch unsere umfangreichen genetischen Arbeiten konnten wir jüngst ein neues Modell der Kardioblasten-Diversifizierung aufstellen, welches EGF (Epidermal growth factor)-gesteuerte MAPK-Signalübertragung, Pointed (ein Transkriptionsfaktor der ETS-Familie) und dessen Antagonist ETS domain lacking (Edl) als zentrale Regulatoren beinhaltet. In diesem Projekt beabsichtigen wir nun mittels innovativer gewebsspezifischer Ansätze wichtige, bisher unbeantwortete Fragen des Modells zu beantworten: In welcher Zeitfolge und Richtung erfolgen die Signalprozesse im kardiogenen Mesoderm? Wie werden diese Aktivitäten differentiell reguliert um unterschiedliche Herzzellen hervorzubringen? Um dem primären, für Asymmetrien verantwortlichen Signal auf die Spur zu kommen, planen wir die Untersuchung segmentaler Faktoren im Zusammenhang mit MAPK-Signalwegs-relevanten Genaktivitäten und Zellschicksalsentscheidungen. Wir wollen außerdem weitere zur Herzzell-Diversifizierung beitragende Zielgene der MAPK-Pointed-Kaskade identifizieren und eine möglicherweise wechselseitige Regulation zwischen verschiedenen Wachstumsfaktor-Signalkaskaden prüfen. Die Ergebnisse des Projekts sollten nicht nur für die Aufklärung der frühsten Prozesse der Herzzell-Diversifizierung hilfreich sein, sondern auch für das Verstehen anderer Entwicklungsprozesse, da die hier untersuchten Gene wiederkehrend in der Entwicklung der meisten Vielzeller aktiviert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen