Regulationsmechanismen der zeitabhängigen Mikrogliaphänotypexpression in einem neugeborenen Rattenmodell der infektions-sensibilisierten hypoxisch-ischämischen Hirnschädigung

• Antragsteller: Professor Dr. Hemmen Sabir
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422493683

Die perinatale Asphyxie, d.h. ein Mangel an Sauerstoff und Blutfluss vor, während oder kurz nach der Geburt, ist weltweit einer der häufigsten Gründe für das Versterben von Kindern. Sie kann Schäden an allen Organsystemen verursachen. Die gefürchtetste Erkrankung, die das neugeborene Gehirn betrifft, ist die hypoxische ischämische Enzephalopathie (HIE). Die HIE geht mit erhöhter Mortalität oder schwerer Behinderung im späteren Leben einher. Obwohl sich die therapeutische Hypothermie (TH) als Standardtherapie zur Behandlung der HIE etabliert hat, versterben immer noch rund 50% der gekühlten Kinder oder entwickeln eine schwere Behinderung. Eine frühe Identifikation der Kinder, die nicht von der Therapie profitieren, sogenannte non-Responder", ist bisher nicht möglich, aber dringend notwendig, da sie von zusätzlichen Behandlungsmöglichkeiten profitieren könnten. Eine perinatale Infektion erhöht die Anfälligkeit für hypoxisch-ischämische Läsionen und beeinflusst die Prognose der betroffenen Neugeborenen negativ. Wir haben ein Tiermodell einer infektions-sensibilisierten hypoxisch-ischämischen Hirnverletzung ("double-hit Modell") entwickelt und gezeigt, dass die TH in diesem Modell keine Behandlungsoption darstellt. Damit haben wir eine Gruppe von "non-Respondern" identifiziert und haben die Möglichkeit, die zugrundeliegenden Mechanismen bei diesen zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass Mikrogliazellen eine zentrale Rolle in unserem "double-hit Modell" spielen und zur Hirnschädigung beitragen. Da die Interaktion und Regulation dieser Zellen in unserem "double-hit Modell" noch nicht bekannt ist, sollen in diesem Projekt die regulatorischen Mechanismen für die Mikroglia-Aktivierung und die Expression verschiedener Mikroglia-Phänotypen in unserem Modell der infektions-sensibilisierten hypoxisch-ischämischen Hirnschädigung bei neugeborenen Ratten beschrieben werden. Wir werden uns auf die zeitabhängige Rolle von mikro-RNAs (miRNAs) bei der Mikroglia-Modulation und –Phänotypexpression konzentrieren. Darüber hinaus werden wir die Rolle des NLRP3-Inflammasom-Komplexes, seinen Einfluss auf die Mikroglia-Aktivierung, seine Regulation durch miRNAs und seine Auswirkungen auf die Schwere der Hirnverletzung in unserem "double-hit Modell" untersuchen. Zuletzt werden wir die Wirksamkeit einer alternativen neuroprotektiven Behandlung (Erythropoetin) in unserem "double-hit Modell" untersuchen und deren Mechanismus und Einfluss auf die Mikroglia-Phänotypaktivierung beschreiben. Ziel ist es, robuste Biomarker und therapeutische Targets zu entwickeln, die im Anschluss an dieses Projekt, im Rahmen von klinischen Studien etabliert werden können, um frühzeitig non-Responder der TH zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Ivo Bendix; Dr. Josephine Herz