Produktive Beta-Zell-Proliferation erreichen

• Antragsteller: Professor Nikolay Ninov, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421532820

Typ 1 Diabetes (T1D) Mellitus ist eine Autoimmunkrankheit, die durch die Zerstörung von Beta-Zellen in den Pankreasinseln gekennzeichnet ist und zu Insulinmangel und Hyperglykämie führt. Typ-2-Diabetes (T2D) beginnt mit einer Insulinresistenz, gefolgt von einem Beta-Zellversagen. Die Förderung der Regeneration von funktionellen Beta-Zellen wird als ein vielversprechender therapeutischer Weg zur Normalisierung der glykämischen Kontrolle bei Typ-1- und Typ-2-Diabetikern angesehen. Regeneration ist ein Prozess der kontrollierten Zellproliferation und -differenzierung, der das gesamte Gewebe wiederherstellt. Während die Rolle der Differenzierung bei der Regeneration erwachsener Pankreas umstritten bleibt, ist die Rolle der Proliferation von Betazellen gut belegt. Daher wird die Auslösung der Beta-Zell-Proliferation als ein vielversprechender Ansatz für die regenerative Therapie bei Diabetes angesehen. Eine wichtige Voraussetzung für eine effektive Regeneration ist jedoch, dass die Proliferation von Beta-Zellen produktiv ist, d. H. Der Eintritt in den Zellzyklus führt zu einem entsprechenden Anstieg der Anzahl von Betazellen. Bemerkenswerterweise führt in den allermeisten Fällen der erzwungene Eintritt des Zellzyklus in die Beta-Zellen nicht zu einer erhöhten Beta-Zell-Masse, was darauf hinweist, dass der Eintritt in den Zellzyklus unproduktiv sein könnte. Daher ist die Identifizierung der grundlegenden Prinzipien, die der Diskrepanz zwischen unserer Fähigkeit, den Wiedereintritt von Beta-Zellen in den Zellzyklus zu steuern, und dem Versagen, eine effektive Beta-Zell-Massenexpansion zu erreichen, eine wichtige und unerforschte Herausforderung für die Betazellen-Regeneration. In unserem Vorschlag werden wir das herausragende Ziel erreichen, die produktive Proliferation von Beta-Zellen auslösen zu können. Zu diesem Zweck werden wir zunächst die zellulären und molekularen Faktoren identifizieren, die der unproduktiven Proliferation zugrunde liegen, indem wir modernste Reporter in Zebrafisch- und Maus-Beta-Zellen verwenden. Zweitens werden wir eine funktionelle Validierung durchführen, indem wir die Gene überexprimieren oder sie in Zebrafischen, Maus- und menschlichen Betazellen mutieren. Schließlich werden wir pharmakologische Mittel und metabolische Mittel für den Schutz von Beta-Zellen aus unproduktiver Beta-Zell-Proliferation definieren. Alles in allem werden wir drei verschiedene Modelle anwenden, darunter Zebrafisch, Maus und Mensch, um eine herausragende Frage auf diesem Gebiet zu beantworten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländischer Mitantragsteller: Professor Dr. Yuval Dor