Eine kausale Rolle des Carbonsäuretransporters SLC16A11 in der Pathogenese des Typ-2-Diabetes?

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas L. Birkenfeld
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421530519

Typ 2 Diabetes (T2D) ist eine weltweit epidemisch zunehmende Erkrankung. Die Diabetes assoziierte Mortalität ist 2-3 fach erhöht im Vergleich zu Nicht-Betroffenen. Ein besseres Verständnis und effizientere Therapien sind wesentliche klinische Anforderungen. Das SLC16A11-Gen, welches ein membranständiges Transportprotein für Monocarboxylate wie Pyruvat und Laktat kodiert, zeigt in neuen genomweiten Assoziationsstudien in Patienten eine ausgeprägte Assoziation mit T2D. Es wurde nachgewiesen, dass ein spezieller Haplotyp zur reduzierten Expression von SLC16A11 führt und mit T2D assoziiert ist. Der Knockdown von SLC16A11 in primären Hepatozyten führt zu einer Akkumulation von Triglyceriden und Diacylglycerolen, Mediatoren der Insulinresistenz. Andersherum zeigen unsere Voruntersuchungen, dass in humanen SLC16A11 überexprimierenden HEK293-Zellen, die de novo lipogenese signifikant reduziert ist. Es ist bislang nicht bekannt, wie SLC16A11 im Zusammenhang mit einem veränderten Fettstoffwechsel steht und welche biochemischen, zellulären und physiologischen Mechanismen bei Störung der SLC16A11-Funktion zu einem T2D führen. In weiteren Voruntersuchungen konnten wir nachweisen, dass SLC16A11 stark in humaner und muriner Leber exprimiert wird, und dass die hepatische mRNA Expression beim Vorliegen einer NAFLD, Insulinresistenz und Diabetes bei Mäusen und Patienten reduziert wird. Diese Daten stützen die Idee, dass SLC16A11 im Zusammenhang mit der Entwicklung einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung und Insulinresistenz steht. Wir wollen daher der Hypothese nachgehen, dass SLC16A11 zur Entwicklung von nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung und Insulinresistenz beiträgt, indem es den Transport von Monocarboxylaten wie Laktat und Pyruvat beeinflusst, die als Substrate für die Fettsäuresynthese dienen und dadurch in einem weiteren Schritt die Insulinsensitivität reduzieren. Mit unserem Versuchsvorhaben werden die Substrate und Kinetik des SLC16A11-Transporters mithilfe der bereits erstellten SLC16A11- überexprimierenden HEK293-Zellen durch In- und Effluxexperimente bestimmt. Zudem dienen SLC16A11-Knockout-Mäuse, die wir bereits mittels CRISPR/Cas9 generiert haben und die auch bei homozygotem KO lebensfähig sind, der erstmaligen in vivo Charakterisierung der Wirkung von ausgeschaltetem SLC16A11 und der Entstehung des T2D. Mit Hilfe dieser Knockout-Mäuse wollen wir weiterhin überprüfen, ob ein hepatisch bedingter Phänotyp durch AAV8-vermittelte Expression von SLC16A11 spezifisch in der Leber rückgängig gemacht werden kann. Schließlich wird die SLC16A11-Expression in Leber und Fettgewebe von Patienten mit und ohne Komponenten des Metabolischen Syndroms bestimmt. Unsere Daten werden neue Informationen darüber erbringen, wie das Kandidatengen SLC16A11 zu T2D führt und ob die Erhöhung der Expression als neue Therapiestrategie für nicht-alkoholische Fettlebererkrankung und T2D einsetzbar ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen