Aufklärung der Rolle von Candida albicans Ece1-Peptiden

• Antragsteller: Professor Dr. Bernhard Hube
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421469702

Obwohl Pilze jedes Jahr Milliarden von Menschen infizieren, werden sie als Pathogene weitgehend unterschätzt. Einer der häufigsten humanpathogenen Pilze ist Candida albicans. Dieser Pilz besiedelt die Schleimhäute der meisten Menschen als harmloser Kommensale, kann aber unter bestimmten prädisponierenden Bedingungen oberflächliche oder gar lebensbedrohliche systemische Infektionen hervorrufen.Ein besonderer Virulenzfaktor von C. albicans ist die Fähigkeit von einer Hefeform in eine Hyphenform zu wechseln. Dieser Wechsel ist gut untersucht und durch ein charakteristisches Transkriptionsprogramm gekennzeichnet. Unter den wenigen Genen, die immer während der Hyphenbildung exprimiert werden, ist ECE1, das für ein Polyprotein, bestehend aus 8 Peptiden (PI-VIII), kodiert. Dieses Polyprotein wird intrazellular prozessiert und in die extrazelluläre Umgebung sezerniert. Eines dieser Peptide, PIII, ist das Vorläuferpeptid von Candidalysin, dem ersten Peptidtoxin, das in einem humanpathogenen Pilz entdeckt wurde.Candidalysin interkaliert in Wirtsmembranen, bildet dort cytolytische Poren und spielt eine wichtige Rolle bei Schleimhautinfektionen, Inflammasomaktivierung und Translokation durch Epithelbarrieren. Warum Ece1 als Polyprotein mit aufeinander folgenden Peptiden strukturiert ist, ist nicht bekannt.Das Ziel dieses Projekts ist es, die Rolle von nicht-Candidalysin Ece1 Peptiden (NCEPs, PI-II, IV-VIII) für die Biologie von C. albicans und die Interaktionen des Pilzes mit dem Wirt zu untersuchen. Auf der Basis von nicht publizierten Daten kann angenommen werden, dass NCEPs für drei Prozesse notwendig sein könnten: (1) sie werden für Vorgänge in der Pilzzelle benötigt, (2) sie modulieren Candidalysin-Funktionen, (3) sie agieren als Effektorpeptide und beeinflussen die Wirtsantwort ähnlich wie Effektorproteine bei pathogenen Bakterien oder bei pflanzenpathogenen Pilzen.Im Einzelnen wird (1) die Rolle von NCEPs für die Hyphenbildung, für Signaltransduktion oder Kommunikation der Pilzzelle(n) und für den Selbstschutz der Pilzzelle gegenüber toxischen Eigenschaften von Candidalysin entschlüsselt; (2) die Rolle von NCEPs für Candidalysin-Funktionen, wie Ece1-Faltungen, -Prozessierungen oder Sekretion und Freisetzung von Candidalysin hin zu Wirtsmembranen untersucht; (3) die Effektorpeptidhypothese, einschließlich der Rolle der NCEPs für die Pilz-Wirts-Kommunikation sowie der möglichen Rolle als extrazelluläre oder intrazelluläre Effektoren, der Transport der NCEPs zur oder in die Wirtszelle, die Peptidzielmoleküle, die Modulation der Wirtszellaktivitäten und die Konsequenz dieser Prozesse für Kommensalismus und Infektion erforscht.Es wird erwartet, dass diese Studien neue Einsichten in fundamental wichtige Prozesse für den Kommensalismus und die Pathogenität von C. albicans aufdecken werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen