Intestinale Ausscheidung von Oxalat bei chronischen Nierenerkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Felix Knauf
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421415650

Oxalat ist Bestandteil bestimmter Nahrungsmittel und wird über den Darm aufgenommen. Zudem wird es im Körper gebildet. Die Nieren haben die Aufgabe, Oxalat über den Urin wieder auszuscheiden. Erhöhte Konzentrationen von Oxalat im Urin führen zu Nierensteinen. Wenn die Nierenfunktion eingeschränkt ist, steigt die Oxalat-Konzentration im Blut. Ein erhöhter Oxalat-Spiegel kann zu einer Ausfällung von Oxalat-Kristallen in Herz, Knochen oder der Haut führen. Dadurch kann es zu Organversagen bis hin zum Tod kommen.Verschiedene Forschergruppen haben gezeigt, dass der Darm - ähnlich der Niere - bei der Ausscheidung von Oxalat aus dem Körper beteiligt ist. Eine vermehrte Sekretion von Oxalat aus dem Blut in den Stuhl wurde bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) bereits vor 20 Jahren beschrieben, als die verantwortlichen Oxalat-Transporter noch nicht identifiziert (kloniert) waren. Anhand eines Mausmodells für CKD hat unsere Forschungsgruppe diese Beobachtungen bestätigt. Wir haben eine erhöhte Expression des Oxalat-Transporters SLC26A6 feststellen können. Mäuse, denen SLC26A6 fehlt, zeigen eine verminderte Ausscheidung von Oxalat im Stuhl und eine erhöhte Konzentration im Blut. Unsere Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass SLC26A6 im Darm für die Ausscheidung von Oxalat aus dem Körper verantwortlich ist und dadurch die Oxalat-Konzentration im Blut niedrig hält.Unser Vorhaben ist es, die Mechanismen der intestinalen Regulation von SLC26A6 herauszufinden. Ferner planen wir, die Beobachtungen aus dem Mausmodell auf Patienten mit stark erhöhter Oxalat-Konzentration zu übertragen. Die folgenden Forschungsziele werden verfolgt: 1. Wir werden den Oxalat-Transport von Mäusen mit CKD im Darm messen. Hierzu verwenden wir Gewebe von Mäusen mit und ohne SLC26A6. Zudem werden wir untersuchen, ob SLC26A1 für die Aufnahme von Oxalat auf der basolateralen Membran von Bedeutung ist und mit SLC26A6 in Serie arbeitet. 2. Wir werden untersuchen, inwieweit Darmbakterien (Mikrobiota) die Expression von SLC26A6 beeinflussen. Dazu verwenden wir ein Mausmodell und ein neu etabliertes Zellkulturmodell. 3. Wir werden bereits identifizierte Patienten mit stark erhöhter Oxalat-Konzentration auf Mutationen von SLC26A6, weitere Oxalat-Transporter und auf Gene, die in der Oxalat Homöostase involviert sind, untersuchen.Die Identifikation der Mechanismen und Gene, die bei der Oxalat-Homöostase im Darm beteiligt sind, wird es erlauben, neue therapeutische Ansätze zur Senkung des Oxalats in Blut und Urin zu entwickeln und dadurch Oxalat-assoziierten Erkrankungen vorzubeugen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen