Die Zelltyp-spezifischen immun-regulatorischen Funktionen von Amphiregulin bei Glomerulonephritiden

• Antragsteller: Professor Dr. Oliver Michael Steinmetz
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421050765

Glomerulonephritiden (GNs) im Rahmen von ANCA-assoziierten Vaskulitiden oder dem systemischen Lupus Erythematodes sind weltweit eine häufige Ursache für das terminale Nierenversagen. Aktuell verfügbare Therapien sind unspezifisch und besitzen eine hohe Toxizität, sodass die Suche nach neuartigen Therapieoptionen eine hohe Relevanz besitzt. Ein vielversprechendes Zielmolekül ist das multifunktionale Zytokin Amphiregulin (AREG). AREG gehört zur Epidermal Growth Faktor (EGF) Familie und vermittelt seine Effekte über Bindung an den EGF-Rezeptor (EGFR). Neuere Studien, inklusive eigener Arbeiten aus der letzten Förderperiode, haben AREG als wichtigen Mediator inflammatorischer Erkrankungen identifiziert. Ein besseres Verständnis der immunologischen Funktionen von AREG ist von grosser klinischer Relevanz, da EGFR Blocker bereits routinemäßig zur Tumor-Behandlung verwendet werden und sich verschiedene, gegen AREG gerichtete Therapien in Entwicklung befinden. Beide Therapieformen könnten somit direkt im Bereich immunologisch vermittelter Erkrankungen angewendet werden. Bemerkenswert ist jedoch, dass sowohl pro- als auch anti-inflammatorische Funktionen von AREG beschrieben wurden. Diesbezüglich konnten wir und andere zeigen, dass der zelluläre Ursprung der AREG Sekretion die resultierende Funktion wesentlich beeinflusst. Während AREG aus residenten Gewebs-Zellen pro-inflammatorische Effekte zu haben scheint, wurden für die AREG Sekretion aus Leukozyten anti-inflammatorische und reparative Funktionen beschrieben. Ein Hauptziel dieses Antrages ist es daher, die Zelltyp-spezifischen differentiellen Funktionen von AREG für die akute GN sowie die chronische Lupusnephritis (LN) aufzuklären. Das zweite grosse Ziel ist die bessere Charakterisierung der immun-regulatorischen Funktionen des AREG Signalweges. In vorangegangenen Arbeiten konnten wir und andere ausgeprägte immunsuppressive Effekte von AREG auf CD4+ T Effektorzellen beschreiben. Wir planen daher die klinische Relevanz dieser Beobachtung im Detail zu analysieren und die an diesen Effekten beteiligten Immunzellen und molekularen Signalwege zu identifizieren. Hierfür werden wir neben in vitro Studien die murinen Modelle der Antigen-spezifischen Immunisierung, der nephrotoxischen Nephritis (NTN) als Modell der rasch progredienten GN, sowie ein induzierbares (Pristane) als auch ein genetisches Modell des SLE (MRL/lpr) untersuchen. Ebenfalls wollen wir unsere Erkenntnisse in den klinischen Kontext übertragen und die AREG Expression aus unterschiedlichen zellulären Quellen in Nieren von LN Patienten-Kohorten aus Frankreich und Hamburg mittels RNAseq und multiplex Immunfluoreszenz Färbetechniken charakterisieren. Die resultierenden Ergebnisse sollen mit klinischen und histologischen Daten korreliert werden und die Basis bilden für die Evaluation von AREG als prognostischem Biomarker, sowie für Interventionen gegen die AREG/EGFR Achse als neue therapeutische Option für GNs.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen