Untersuchung der funktionellen Rolle von BCL10-Mutationen im diffusen großzelligen B-Zell Lymphom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen von molekularen Analysen von Patientenproben werden bei diffus großzelligen B-Zelllymphomen gehäuft Mutationen im BCL10-Gen beobachtet, deren genaue Rolle bis dato unklar ist. Im vorliegenden Projekt wurde die Rolle von BCL10-Mutationen in diesem Lymphom-Subtyp genauer untersucht. Zunächst wurden die beiden häufigsten Mutationen S136X und R58Q mit Hilfe der Etablierung eines Knockin-Systems in verschiedenen Zelllinien modelliert. Neben dem BCL10-Gen wurden mit der gleichen Technologie drei häufig vorkommende Mutationen im Protein Kinase C beta-Gen (PRKCB), K29N, S352G und D427N, erzeugt. Anschließend wurden diese Mutationen phänotypisch charakterisiert: für alle diese Mutationen wurde ein gain-offunction Phänotyp nachgewiesen, der diese Mutationen als onkogene Treiber identifiziert. Außerdem konnte gezeigt werden, dass diese Mutationen partielle Resistenz gegenüber der Behandlung mit einem Inhibitor der Bruton’s Tyrosinkinase (BTK), Acalabrutinib, vermitteln. Im letzten Schritt wurden diese Mutationen funktionell untersucht und unter anderem mittels RNA-Seq in diesen Mutanten eine vermehrte NFκB-Aktivität beobachtet. Weitere, tiefergehende funktionelle Studien mit diesen Mutanten (Interaktom-Analysen mittels BioID2, phosphoproteomische Charakterisierungen und Ubiquitin-Analysen) wurden ebenfalls durchgeführt, Ergebnisse stehen allerdings noch aus. Somit konnten im vorliegenden Projekt mit der Etablierung einer neuen, komplexen Technologie des genome-editings (Knock-in) relevante Mutationen von Lymphompatienten in Zelllinien modelliert und weiter funktionell charakterisiert werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2019): Bloodstream infections with vancomycin-resistant enterococci are associated with a decreased survival in patients with hematological diseases. Ann Hematol. 98(3):763-773
Weber S., Hogardt M., Reinheimer C., Wichelhaus TA., Kempf VAJK., Kessel J., Wolf S., Serve H., Steffen B., Scheich S.
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(2019): Functional Dominance of CHIP- Mutated Hematopoietic Stem Cells in Patients Undergoing Autologous Transplantation. Cell Rep. 27(7):2022-2028.e3
Ortmann CA., Dorsheimer L., Abou-El-Ardat K., Hoffrichter J., Assmus B., Bonig H., Scholz A., Pfeifer H., Martin H., Schmid T., Brüne B., Scheich S., Steffen B., Riemann J., Hermann S., Dukat A., Bug G., Brandts CH., Wagner S., Serve H., Rieger MA.
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(2019): Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma - Pathology and Treatment Options. Oncol Res Treat. 42(3):128-135
Ahrens M., Scheich S., Hartmann A., Bergmann L.
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(2019): Obesity is associated with an impaired survival in lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation. PLoS One. 14(11):e0225035
Scheich S., Enßle JC., Mücke VT., Acker F., Aspacher L., Wolf S., Wilke AC., Weber S., Brunnberg U., Serve H., Steffen B.
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(2019): Selective inactivation of hypomethylating agents by SAMHD1 provides a rationale for therapeutic stratification in AML. Nat Commun. 10(1):3475
Oellerich T., Schneider C., Thomas D., Knecht KM., Buzovetsky O., Kaderali L., Schliemann C., Bohnenberger H., Angenendt L., Hartmann W., Wardelmann E., Rothenburger T., Mohr S., Scheich S., Comoglio F., Wilke A., Ströbel P., Serve H., Michaelis M., Ferreirós N., Geisslinger G., Xiong Y., Keppler OT., Cinatl J Jr.
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(2020): Impact of Clostridioides difficile infection on the outcome of patients receiving a hematopoietic stem cell transplantation. Int J Infect Dis. 2020 Oct;99:428-436
Weber S., Scheich S., Magh A., Wolf S., Enßle J.C., Brunnberg U., Reinheimer C., Wichelhaus T.A., Kempf V.A.J., Kessel J., Vehreschild M.J.G.T., Serve H., Bug G., Steffen B., Hogardt M.
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(2020): Proteome activity landscapes of tumor cell lines determine drug responses. Nat Commun. 2020 Jul 20;11(1):3639
Frejno M., Meng C., Ruprecht B., Oellerich T., Scheich S., Kleigrewe K., Drecoll E., Samaras P., Hogrebe A., Helm D., Mergner J., Zecha J., Heinzlmeir S., Wilhelm M., Dorn J., Kvasnicka HM., Serve H., Weichert W., Kuster B.
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(2020): Rewiring of B cell receptor signaling by Epstein-Barr virus LMP2A. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Oct 20;117(42):26318-26327
Fish K., Comoglio F., Shaffer A.L. 3rd, Ji Y., Pan K.T., Scheich S., Oellerich A., Doebele C., Ikeda M., Schaller S.J., Nguyen H., Muppidi J., Wright G.W., Urlaub H., Serve H., Staudt L.M., Longnecker R., Oellerich T.
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(2021): Profiling of bacterial bloodstream infections in hematological and oncological patients based on a comparative survival analysis. Ann Hematol. 2021 Jun;100(6):1593-1602
Weber S., Magh A., Hogardt M., Kempf VAJ., Vehreschild MJGT., Serve H., Scheich S., Steffen B.
