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Projekt
Molekulare und Zellulaere Determinanten der Kondensation von Tau Proteinen in Dichte Fluessige Phasen
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Christian Betzel; Professor Dr. Eckhard Mandelkow; Susanne Wegmann, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Biophysik
Biochemie
Strukturbiologie
Biochemie
Strukturbiologie
Förderung
Förderung von 2019 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419138680
Ziel dieses Antrags ist es, die Struktur und Funktionen von phasengetrennten, kondensierten Formen des Tau Proteins zu charakterisieren, in vitro sowie in der neuronalen Zellbiologie. Tau ist ein intrinsisch ungeordnetes neuronales Mikrotubuli Bindungsprotein. Obwohl es außergewöhnlich löslich ist, kann Tau in kleinen intrazellulären "Kondensaten" unterschiedlicher Natur (z. B. Stressgranulae, misgefaltete Oligomere, vorübergehende axonale Akkumulationen), und sogar in extrem stabilen Amyloid-ähnlichen Aggregaten in der Alzheimer-Krankheit und fronto-temporale Demenz (FTD) gefunden werden kann. Vor Kurzem entdeckten wir und andere gering geordnete Formen von Tau-Kondensaten, die als "Proteintröpfchen" oder fluide verdichtete Protein Cluster (LDCs) beschrieben werden können, welche durch Flüssig-Flüssig-Phasentrennung (LLPS) gebildet werden. Sie können durch polymere Verdichtungsreagenzien induziert werden, aber auch durch RNA. Phosphorylierung und FTD-assoziierte Mutationen im Tau Gen können Tau-LLPS katalysieren, und ähnlich wie die RNA-bindenden Proteine FUS, TDP-43 und hnRNP1, können auch Tau-LDCs in Aggregate übergehen; diese können sogar pathologische Tau-Aggregation in Zellen initiieren. Tau-LLPS könnte daher für die pathologische Tau-Aggregation bei neurodegenerativen Erkrankungen von Bedeutung sein.In diesem kooperativen und interdisziplinären Forschungsprojekt von drei Forschungsgruppen wollen wir die molekularen und zellulären Mechanismen beschreiben, die der LLPS des Tau-Proteins zugrunde liegen. Unser Ziel ist es, die Aspekte der Tau-LLPS zu bestimmen, von der licht- und röntgenstrukturellen Charakterisierung von Tau-LDCs, über die physikalisch-chemische Beschreibung des Tau-Kondensationsprozesses, bis zur neurobiologischen und pathologischen Rolle von phasengetrenntem Tau. Mittels komplementärer biophysikalischer und biochemischer Methoden (Mandelkow Gruppe), innovativer in situ dynamischer Lichtstreuung und Röntgenstreutechniken (Betzel Gruppe), sowie verschiedener neurobiologischer und zellbiophysikalischer Techniken (Wegmann Gruppe) werden wir (i) die Entstehung und Reifung von flüssigen Tau-Phasen unter Verwendung von rekombinanten Proteinen charakterisieren, (ii) strukturelle Veränderungen während der Tau-Kondensation in LDCs und Aggregate beschreiben, sowohl in vitro als auch in Zellen, (iii) post-translationalen Modifikationen, die Tau-LLPS regulieren, charakterisieren und (iv) den Einfluss von FTD-Mutationen in Tau-LLPS und nachfolgender Aggregation untersuchen. Darüber hinaus werden wir die zelluläre Rolle von Tau-LLPS als neuronale Stressantwort und als Vorzustand für die Tau-Aggregation bei der Alzheimer Krankheit und Tauopathien untersuchen.Wir glauben, dass die vorgeschlagene Forschung wichtig ist, um die Funktion von Tau-Kondensaten als Pre-Aggregationszustände zu verstehen, und als potentielle neue Wirkstoffziele bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
