Phasentrennung von membrangebunden Proteinen als Mechanismus zur Bildung der Zonula Occludens (Tight Junction)

• Antragsteller: Professor Dr. Alf Honigmann; Professor Dr. Christoph Weber
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie ; Biophysik
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419138182

Tight Junctions (Zonula Occludens) kontrollieren die Gewebeintegrität und den parazellulären Fluss von gelösten Stoffen in Epithel- und Endothelgewebe. Die Verbindung ist ein supramolekularer Komplex, der aus Adhäsionsrezeptoren, Gerüst- und Adapterproteinen und Zytoskelettkomponenten besteht, die sich in einer hochdynamischen membrangebundenen Plaque befinden. Die Nukleation und Organisation von Tight Junctions erfordert einen Mechanismus, um die notwendigen Komponenten zu akkumulieren und die Polymerisation von Claudin-Rezeptoren und Actin-Filamenten an der Membran zu erleichtern. In der ersten Förderperiode haben wir entdeckt, dass die wichtigsten Gerüstproteine (ZO) der Tight Junction membrangebundene Kompartimente durch Oberflächenphasentrennung (Prewetting) bilden und dass die Phasentrennung von ZO-Proteinen für die Junction-Bildung erforderlich ist. In der nächsten Periode schlagen wir vor zu untersuchen, wie die ZO-Phasentrennung zur Strukturbildung des Tight-Junction-Netzwerks und seiner Positionierung an der apikalen Grenzfläche beiträgt. Wir schlagen vor, diese Fragen durch unsere etablierte interdisziplinäre Kombination von Zellbiologie und In-vitro-Biochemie/Biophysik (Honigmann) mit thermodynamischer Nichtgleichgewichtstheorie (Weber) zu beantworten. Wir glauben, dass diese Arbeit neue Mechanismen liefern wird, wie die Tight Junction gebildet und positioniert wird. Darüber hinaus wird dieses Projekt wichtige allgemeine Konzepte über die Funktion der Proteinphasentrennung zur Steuerung biochemischer Reaktionen und zur Induktion der Bildung strukturierter supramolekularer Anordnungen generieren.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2191: Molekulare Mechanismen funktioneller Phasenseparation