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Projekt
Der Einfluss des mitochondrialen Lymphozyten-Stoffwechsels auf die Entstehung der RA
Antragsteller
Professor Dr. Dirk Mielenz; Professor Dr. Georg Schett
Fachliche Zuordnung
Rheumatologie
Förderung
Förderung von 2019 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405969122
Die Mechanismen, die den Verlauf der rheumatoiden Arthritis (RA) von frühen präsymptomatischen Autoimmunstadien bis hin zur voll ausgeprägten entzündlichen Erkrankung vorantreiben, sind nach wie vor rätselhaft. In der vergangenen Förderperiode haben wir gezeigt, dass kleine endogene Metaboliten wie Acetat sowie die energetische Reprogrammierung von Zellen die Wirkung von T-Zellen und die Entwicklung der RA entscheidend beeinflussen. Obwohl die energetische Reprogrammierung und die metabolische Dysfunktion von T-Zellen und B-Zellen wahrscheinlich sowohl den Zusammenbruch der Immuntoleranz als auch die Entstehung der Entzündung beeinflussen, sind die zugrundeliegenden Mechanismen nur unvollständig definiert, vor allem aufgrund des Fehlens geeigneter Technologien. In dem beantragten Projekt wollen wir daher die Schaltstellen, die die metabolische Reprogrammierung von T- und B-Zellen in der präklinischen Phase der RA kontrollieren, mit neuen Methoden analysieren, um ihren spezifischen Einfluss auf den Ausbruch der RA zu untersuchen. Dazu werden wir drei neuartige Technologien einsetzen, die auf durchflusszytometrischen Methoden (SCENITH, Met-Flow) oder Mikroskopie (NADH-FLIM) basieren und eine Hochdurchsatzbewertung des Stoffwechsels in einzelnen Zellen ermöglichen. Ein besonderer Fokus wird auf den Veränderungen im Metabolismus von B-Zellen und T-Zellen in den frühesten Stadien der experimentellen Arthritis bei Mäusen und der rheumatoiden Arthritis beim Menschen liegen. Dabei werden sich die Stoffwechselanalysen nicht nur auf T- und B-Zell-Subsets beschränken, sondern auch gezielt den Stoffwechsel aktivierter autoreaktiver T- und B-Zellen bei experimenteller Arthritis und humaner RA untersuchen. Anknüpfend an diese Experimente werden wir bestimmen, ob und wie die mitochondriale Dysfunktion die metabolische T- und B-Zellfunktion während des Übergangs von der präsymptomatischen zur entzündlichen Phase der Arthritis kontrolliert. Um dieses Ziel zu erreichen, werden wir einen Surrogat-Phänotyp der vorzeitigen Lymphozytenalterung etablieren, indem wir durch Expression einer dominant-negativen Mutante der mitochondrialen Helikase TWINKLE eine mitochondriale Dysfunktion in T- und B-Zellen gezielt induzieren. Zusammenfassend wird dieses Projekt einen translationalen Ansatz liefern, der die Auslöser frühzeitiger Veränderungen des Metabolismus aktivierter adaptiver Immunzellen bei Arthritis definiert, auf der Suche nach neuen Möglichkeiten für ein frühes präventives Eingreifen in die Krankheitsprogression.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
