Fungus-spezifische T-Zellantworten von Neonaten, Säuglingen und Kindern

• Antragstellerin: Professorin Dr. Monika Christine Brunner-Weinzierl
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418169051

Adaptive Immunantworten von Neugeborenen, Säuglingen und Kindern reagieren anders als von Erwachsenen. Dies wurde bisher hauptsächlich durch Antigen-unspezifische, polyklonale Stimulationen gezeigt. Neue vorläufige Ergebnisse zeigen nun, dass auch Antigen-spezifische Antworten - als Modell, antifungale T-Zell-Antworten gegen Peptide und Lysate der Pilze Candida albicans oder Aspergillus fumigatus - von Geburt an heftig initiiert werden. Der neonatologisch reagierende T-Zell-Pool zeigt eine hohe TCR-Variabilität im Vergleich zu Kindern und Erwachsenen. Einen alters-abhängigen Bias für eine IL-4-Expression konnten wir nicht zeigen, jedoch eine ausgeprägte Bildung von IL-17- und IL-10-Produzenten. Bemerkenswert ist, dass nur T-Zellen von Neugeborenen und Säuglingen eine sofortige Koexpression mehrerer Zytokine zeigten. Darüber hinaus koexprimieren nur ihre naiven, aktivierten T-Zellen gleichzeitig die Transkriptionsfaktoren T-bet und RORγt und anschließend ihre Zielgene IL-17 und IFNγ. Das zeigt, dass T-Zellen von Neugeborenen und Säuglingen ausgerichtet sind, um schnell mit hoher Plastizität auf Pilz- Pathogene zu reagieren, was einen hervorragenden Angriffspunkt für eine therapeutische Interventionen bieten könnte.Im vorliegenden Projekt wollen wir uns auf funktionelle und molekulare Aspekte der Altersabhängigkeit von Antigen-spezifischer T-Zell-Aktivierung und -Differenzierung konzentrieren und als Modell unsere bei menschlichen T-Zellen gut charakterisierte antifungale Antworte gegen Candida albicans und Aspergillus fumigatus verwenden. Zunächst werden wir unsere ursprünglichen Arbeiten zur polyklonalen, Antigen-unspezifischen T-Zell-Aktivierung auf Antigen-spezifische erweitern und hierzu die MELC-Technologie zur Analyse der T-Zell-APC-Synapse anwenden. Als nächstes werden wir die neonatal-typische IL-17-Produktion und ihre Plastizität unter Verwendung von Kinom-Profiling, für Zytokinsignale Stat-Analyse und mittels T-Zell-Differenzierungsansätzen ermitteln. Ein weiteres Ziel ist die funktionelle und molekulare Analyse der antifungalen IL-10-Produzenten bei Neonaten, Säuglingen und Kindern, die wir als eine zentrale Schaltstelle zum Abschalten von T-Zell-Antworten (einschließlich Th17) einschätzen. Hierzu sollen Differenzierungstests, Suppressionstests und B-Zell-Helfer-Assays durchgeführt werden. Darüber hinaus werden wir Signalwege identifizieren, die für die Induktion der IL-10-Expression in neonatalen und kindlichen T-Zellen initiiert werden. Zusammen ergeben diese Experimente ein umfassendes Bild einer antigenspezifischen T-Zell-Antwort von Neugeborenen, Säuglingen und Kindern und ihrer Signalwege in CD4+ T-Zellen. Darüber hinaus wird es Erkenntnisse zu den bislang nicht verstandenen zellulären oder molekularen Ursachen und altersbedingten Unterschieden von Pilzinfektionen beim Menschen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen