Identifizierung und funktionelle Charakterisierung genetischer Risikofaktoren der palmoplantaren pustulösen Psoriasis

• Antragstellerin: Professorin Dr. Ulrike Hüffmeier
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418120092

Die palmoplantare pustulöse Psoriasis (PPP) ist eine chronisch entzündliche Hauterkrankung, die zu den selteneren Psoriasisformen gehört. PPP ist durch sterile, mit Neutrophilen gefüllte Pusteln an Handflächen und Fußsohlen gekennzeichnet. Die meisten Patienten sind weiblich und (Ex-)Raucher. Meist tritt die Erkrankung sporadisch auf, 18-30% der Patienten haben eine positive Familienanamnese für Psoriasis. Ein signifikanter Anteil der PPP-Patienten hat zusätzliche, häufige Psoriasisimanifestationen, z.B. eine Psoriasis vulgaris (PsV). Bisher wurde kein einziger, zuverlässig validierter genetischer Risikofaktor für PPP identifiziert, und die Pathophysiologie ist größtenteils unbekannt. Die Therapie der PPP basiert auf den Ansätzen der PsV, obwohl nur wenige kontrollierte Studien durchgeführt wurden und die PPP-Patienten weniger gut auf die Therapien ansprechen. Um die Pathogenese der PPP aufzuklären, ist whole genome sequencing (WGS) bei 100 PPP geplant. Die bioinformatische Verarbeitung und Analyse der WGS erfolgt nach den Empfehlungen der GATK Best Practices und mit mehreren Kopienzahl-Algorithmen. Einzelbasenpaarvarianten in überlappenden Genen und Kopienzahlvarianten, die die Kandidatengene betreffen, werden nach monogener und oligogener Vererbung untersucht. Denn diese Vererbung stellt die zutreffendste der anderen seltenen pustulösen Psoriasisformen dar. Expressionsanalysen und solche der zugänglichen Chromatinbereiche in Haut und Neutrophilen werden für die Priorisierung genetischer Varianten verwendet, zudem Signalweg-Analysen und eine molekulare Modellierung der Kandidatenvarianten. Varianten in RNA-kodierenden Genen und in nicht kodierenden Bereichen werden auch über die Expressionsdaten aus Haut und Neutrophilen priorisiert, zudem sind Anreicherungsanalysen von weiteren funktionellen Chromatindaten aus öffentlichen Datenbanken wertvoll, um Kandidatenvarianten in nicht kodierenden Bereichen weiter zu klassifizieren. Eine europäische Fallkontrollgruppe, die aus 724 unabhängigen Patienten und >700 Kontrollpersonen besteht, wird für Replikationen verwendet und mittels gezielter, massiv paralleler Sequenzierungen (basierend auf smMIPs) untersucht. Die häufigsten und interessantesten Kandidatengene/ genomischen Regionen werden durch funktionelle Analysen an RNA, Immunzellen und mittels zellbasierten Experimenten charakterisiert, um relevante Signalwege für PPP aufzuklären. Diese genetischen Risikofaktoren bieten attraktive Ansätze für neue immunmodulierende Therapien.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen